2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物及其制备方法和应用技术

2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物及其制备方法和应用，属于新化合物合成和药物应用领域。化合物结构R1、R2选自C1-8烷基、芳基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10选自C1-8烷基、C1-8酸甲酯基、C1-8酰胺基、C1-8羧基、氰基、氢。取代的1,4-二氢吡嗪为反应底物，与模板在溶剂中培养共晶，得到共晶化合物；所得的共晶化合物在光源的照射作用下发生光环合反应即可。本发明专利技术化合物可应用在制备治疗恶性肿瘤的药物或制备治疗艾滋病的药物中。

【技术实现步骤摘要】
2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于新化合物合成和药物应用领域，具体涉及2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物及其制备与该类化合物在制备抗肿瘤和抗HIV药物中的应用。
技术介绍
多面体烷,如金刚烷、立方烷、高立方烷和四星烷等，由于结构上的特殊性，导致其表现出与其它化合物迥然不同的物理和化学的性质，特别是其抗病毒和抗肿瘤的药理活性，吸引了越来越多的药物研究人员的关注。四星烷作为多面体烷的一种，其在抗病毒和抗肿瘤方面所表现的生理药理活性，引起了人们对其合成方法进行研究的兴趣。四星烷(Tetraasterane)作为多面体烷的一种，其合成和生理药理活性目前研究较为广泛的化合物是3,9-二氮杂四星烷(3,9-diazatetraasterane)和3,9-二氧杂四星烷(3,9-dioxotetraasterane)，该类化合物具有HIV-1抑制活性和抑制肿瘤细胞增殖的活性，还是跨膜药物输送泵P-gp的活性底物，可以抑制P-gp的表达以改善抗肿瘤药物的多药耐药现象。以3,9-二氮杂四星烷和3,9-二氧杂四星烷的合成和抗病毒抗肿瘤活性的研究为基础，我们提出，通过对1,4-二氢吡嗪为反应底物的固相模板光环合反应制得2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物，并研究其在制备抗肿瘤和抗HIV药物中的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类2,5,8,11-四氮杂四星烷化合物，以及简便、高效地制备该类化合物的方法和该类化合物在制备治疗肿瘤及艾滋病的药物中的应用。本专利技术所提供的2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物，具有如下结构通式(I)(其中所用的虚线是为了清楚体现其结构)。其中，R1、R2选自C1-8烷基、芳基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10选自C1-8烷基、C1-8酸甲酯基、C1-8酰胺基、C1-8羧基、氰基、氢。上述C1-8烷基是指具有1-8个碳原子直链或支链的烷基。例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。优选具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，特别优选具有1-2个碳原子的烷基，如甲基或乙基。C1-8酸甲酯基是指具有1-8个碳原子直链或支链酸甲酯基。例如:乙酸甲酯基、丙酸甲酯基、丁酸甲酯基、异丁酸甲酯基、叔丁酸甲酯基、仲丁酸甲酯基、戊酸甲酯基、、新戊酸甲酯基、己酸甲酯基、庚酸甲酯基、辛酸甲酯基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链的酸甲酯基，特别优选具有1-2个碳原子的酸甲酯基，如甲酸甲酯或乙酸甲酯。C1-8酰胺基是指具有1-8个碳原子直链或支链的酰胺基。如甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、仲丁酰胺基、戊酰胺基、新戊酰胺基、己酰胺基、庚酰胺基、辛酰胺基等。优选具有1-4个碳原子的直链或支链的酰胺基，特别优选具有1-2个碳原子的酰胺基，如甲酰胺基或乙酰胺基。C1-8羧基是指具有1-8个碳原子直链或支链的羧基。例如：甲酸基、乙酸基、异丙酸基、丁酸基、异丁酸基、叔丁酸基、仲丁酸基、戊酸基、新戊酸基、己酸基、庚酸基、辛酸基等。优选具有1-4个碳原子的直链或支链的羧基，特别优选具有1-2个碳原子的羧基，如甲酸基或乙酸基。上述芳基优选具有1-5个取代基的苯基或无取代苯基。例如：一取代苯基、二取代苯基、三取代苯基、四取代苯基。特别优选具有1-3个取代基的苯基。上述苯基上的取代基为C1-8烷基、被1-3个卤素原子取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8酸甲酯基、C2-8酰胺基、卤素、羟基、硝基或氨基。苯基上的取代基优选C1-4烷基、被1-3个卤原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4酸甲酯基或C2-4酰胺基。特别优选C1-2烷氧基、C1-2酸甲酯基或乙酰胺基，最优选甲氧基或乙酸甲酯基。上述苯基上的取代基为卤素。例如：氟、氯、溴、碘。优选氟、氯或溴。本专利技术所提供的2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物(如通式(I)所示)的制备方法具有如下通式：如以硫脲为例的反应：该方法是以取代的1,4-二氢吡嗪为反应底物，与模板在溶剂中培养共晶，得到共晶化合物；所得的共晶化合物在光源的照射作用下发生光环合反应，得到2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物。上述的光环合反应为[2+2]光环合反应。上述模板为：邻苯二胺、邻苯二酚、均苯四甲酸、硫脲等至少含有两个活泼氢的化合物。上述溶剂为：四氢呋喃、苯、甲醇等挥发性较好的溶剂。上述光源选自太阳光或其他有近紫外光区的光源，如：汞灯或紫外灯。采用CCK-8细胞凋亡检测方法测定2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物对肿瘤细胞的抑制作用。实验采用96孔板，在96孔培养板中贴壁或悬浮细胞100μL/孔培养体积(>5000个细胞/孔)。实验对包括MCF-7,EC9706,HN-6,Hela,HepG2等多种肿瘤细胞进行了抗肿瘤活性检测。将2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物以DMEM无血清培养液配置成梯度浓度的溶液，每孔加入10μL。每浓度设4个复孔，另设空白细胞对照孔。37℃，5％CO2孵育24h，向每孔加入10μLCCK-8溶液(注意不要在孔中生成气泡，它们会影响OD值的读数)。将培养板继续在培养箱内孵育1h后，用酶标仪测定在450nm处的吸光度。实验证明：本专利技术的化合物在体外对多种肿瘤细胞均显示出优异的抗肿瘤活性，可用于制备治疗恶性肿瘤的药物。采用p24抗原检测的方法测定2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物HIV-1的抑制作用。实验采用96孔板，将2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物以RPMI-1640无血清培养液配置成100μmol/L的溶液，并做2倍系列稀释，每孔100μL，每浓度设4个复孔，另设病毒对照、细胞毒对照和细胞对照孔。另配50万细胞(含1000TCID50病毒液)，于上述96孔板加有药液的孔中，每孔加入10μL。37℃，5％CO2孵育1.5h，弃去游离的病毒，继续培养5天，其中在第3天换液。第5天取每孔上清，用p24试剂盒测定p24抗原量以表示2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物对病毒的抑制作用。实验证明：本专利技术的化合物在体外显示出优异的抗艾滋病病毒(HIV-1)活性，可用于制备治疗艾滋病的药物。本专利技术所用的取代的1,4-二氢吡嗪可根据现有技术通过直接或间接的方法合成。具体实施方式下面结合对本专利技术作进一步说明，但本专利技术并不限于以下实施例。本专利技术实施例中所涉及到的反应具有如下通式(硫脲模板可替换为邻苯二胺、邻苯二酚、均苯四甲酸)：实施例1称取N,N-二乙酰基-1,4-二氢吡嗪1.66g和硫脲0.76g，溶于苯和甲醇的混合溶剂(V:V＝2:1)中，待溶剂挥发其体积的2/3，有白色针状晶体析出，过滤，干燥，得晶体2.1g。将上述所得晶体涂于光反应器的内壁上，使涂层均匀，用500W高压汞灯照射，光源距反应物5cm。TLC跟踪反应。30h后，反应完全。把反应物用20mL二氯甲烷溶解后洗脱下来，过滤，浓缩，无水甲醇和二氯甲烷重结晶，得目标产物2,5,8,11-四乙酰基-2,5,8,11-四氮杂四星烷。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δH(ppm)1.95(q,12H)，4.89-4.97(m,4H)，5.27-5.4本文档来自技高网...

【技术保护点】
2,5,8,11‑四氮杂四星烷类化合物，其特征在于，具有如下结构通式其中，R1、R2选自C1‑8烷基、芳基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10选自C1‑8烷基、C1‑8酸甲酯基、C1‑8酰胺基、C1‑8羧基、氰基、氢。

【技术特征摘要】
1.制备2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物的方法，其特征在于，以取代的1,4-二氢吡嗪为反应底物，与模板在溶剂中培养共晶，得到共晶化合物；所得的共晶化合物在光源的照射作用下发生光环合反应，得到2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物，模板为：邻苯二胺、邻苯二酚、均苯四甲酸或硫脲；所述的2,5,8,11-四氮杂四星烷类化合物具有如下结构通式(I)(I)其中，R1、R2选自C1-8烷基、芳基或取代芳基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10选自C1-8烷基、C1-8酸甲酯基、氰基、氢；芳基或取代芳基为具有1-5个取代基的...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫红，樊强文，宋秀庆，谭洪波，李泽琳，曾毅，
申请(专利权)人：北京工业大学，
类型：发明
国别省市：北京;11