检测容纳在容器(206)内的液体有益制剂中的颗粒包括：有选择地照亮液体有益制剂的至少一部分、从液体有益制剂的照亮部分获得图像、使用数据处理器(501)来分析代表图像的图像数据来获得颗粒浓度、使用数据处理器(501)来测量图像数据的图像强度值，以及使用数据处理器(501)基于颗粒浓度和测得的图像强度值来确定液体有益制剂的质量水平。液体有益制剂可为生物制剂、小分子药品、营养产品，或它们的组合。容器可为注射器(206)。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】检测容纳在容器(206)内的液体有益制剂中的颗粒包括：有选择地照亮液体有益制剂的至少一部分、从液体有益制剂的照亮部分获得图像、使用数据处理器(501)来分析代表图像的图像数据来获得颗粒浓度、使用数据处理器(501)来测量图像数据的图像强度值，以及使用数据处理器(501)基于颗粒浓度和测得的图像强度值来确定液体有益制剂的质量水平。液体有益制剂可为生物制剂、小分子药品、营养产品，或它们的组合。容器可为注射器(206)。【专利说明】 相关申请的交叉引用 本申请请求享有于2013年3月15日提交的美国专利申请第13/841，143号和于2012 年5月24日提交的美国临时专利申请第61/651，211号的权益，各个申请通过引用以其整 体并入本文中。
本公开主体涉及用于检测颗粒的系统和方法，所述颗粒如例如是可在液体有益制 剂中发现的蛋白质单体、蛋白质聚集体和外来颗粒。
技术介绍
对于诊断和治疗用途的有益制剂通常以液体形式可用。此类液体有益制剂可为生 物制剂、小分子药品、营养产品或它们的组合。其通常用于（如果不是必需）检查此类液体 有益制剂来确保不存在颗粒、污染物、聚集体或其它非期望的材料。作为优选，在制造和包 装期间进行此类检查。此外，然而，此类检查可在装运之后、存储期间和/或使用之前有用。 用于液体有益制剂的给药的最常见方式中的一种是通过注射，包括静脉注射、皮 下注射或肌肉注射。例如，包含液体有益制剂的注射器可用于注射，其通常由医务人员或其 它保健提供者执行。在某些情况下，患者被训练以注射器的使用来允许自我注射。然而，某 些药剂在预先填充的注射器中配制，以用于患者的使用，以避免患者填充注射器的需要。此 类预先填充的注射器可包装在自动注射装置中，其提供了用于有益制剂的更容易使用和更 快的输送系统。 如提到那样，检查预先填充的注射器的内容物来确保有益制剂的质量和安全性可 以是有用或所需的。例如，通常期望的是检查蛋白质聚集体的生物药物。当生物药物以相 对较高的浓度或体积配制时，生成分子聚集体的风险可能增加。这些聚集体可在几纳米到 几微米的尺寸范围内。 注射器的内容物的肉眼检查被认知且是用于质量控制的大体上可接受的方法。然 而，肉眼检查可能是主观的，且缺少灵敏度来检查低浓度的颗粒或显微镜可见的颗粒。某些 商业系统已经发展有自动化操作和颗粒的注射器内容物的相对较高的样品处理量检查。一 些市售的系统（例如，SeidenaderVI系列和BrevettiK15系统）可非侵入地提供高处理量 注射器检查，但仅可有效地检查〃可见物〃（即，大于大约10到25微米的颗粒）。对比而言， 一些已知的实验研究实验室系统可提供较高分辨率的颗粒检测，但这些系统依靠使样品处 理量相对较低的手动和/或侵入式技术。例如，动态光散射（DLS)可提供大约Inm的分子分 辨率，且用于由NanoSightLtd.销售的系统中的NanoparticleTrackingAnalysis(NTA) 可对小到大约20nm的颗粒成像。然而，这些侵入式技术相比于其它方法具有相对较低的处 理量。 Arvinte的美国专利申请公告第2010/0102247号描述了一种相对于商业系统来 说具有改善的灵敏度的基于数字扫描仪的颗粒检测技术。然而，此类系统可受限于扫描仪 的分辨率和相对较低的对比度，且因此在检查低浓度的显微镜可见的颗粒（例如，低于大 约1到10微米的尺寸）时可能低效。 因此，仍需要可在尤其是预先填充的注射器中非侵入地提供高处理量的液体有益 制剂的高灵敏度评估来检测甚至处于低浓度的亚微米颗粒的存在性的系统及方法。
技术实现思路
公开主题的目的和优点将在以下描述中阐明和显现，且将通过实施公开的主题来 学到。公开的主题的附加优点将通过在书面描述和其权利要求中特别指出的方法和系统以 及从附图认识到和获得。 为了实现这些及其它优点且根据如体现和广泛描述的公开的主题的目的，公开的 主题包括用于检测包含在容器内的液体有益制剂中的颗粒的方法。该方法包括：有选择地 照亮液体有益制剂的至少一部分；从液体有益制剂的照亮部分获得图像；使用数据处理器 分析代表图像的图像数据来获得颗粒浓度；使用数据处理器来测量图像数据的图像强度 值；以及使用数据处理器基于颗粒浓度和测得的图像强度值来确定液体有益制剂的质量水 平。 例如且如本文体现那样，有选择地照亮液体有益制剂的一部分可包括：通过对应 于容器的光学元件聚焦光来提供液体有益制剂的照亮部分的无失真图像。有选择照亮液体 有益制剂的部分还可包括：在液体有益制剂的照亮部分中形成照亮的薄片。液体有益制剂 可由具有范围从大约200nm到大约IlOOnm的波长的光来有选择地照亮。 在一些实施例中，图像通过或由于来自有益制剂的照亮部分中的颗粒的光散射来 获得。此外或作为备选，液体有益制剂可具有内在荧光，且液体有益制剂可由具有适于引起 液体有益制剂发射出发射波长的荧光的激发波长的光来有选择地照亮。因此，获得图像可 包括：使用对应于发射的荧光的发射波长的滤光器。获得图像还可包括：通过对应于容器 的光学元件来聚焦图像检测器，以提供液体有益制剂的无失真图像。此外或作为备选，获得 图像可包括使用差异图像分析技术，其中第一图像和第二图像从液体有益图像的照亮部分 获得，且然后可从第一图像和第二图像获得差异图像以修正干涉背景。 此外且如本文体现的那样，该方法可包括：将图像检测器校准至预定灵敏度。分析 图像数据来获得颗粒浓度因此可使用单个图像帧来执行，且包括计数超过尺寸阈值或强度 阈值的颗粒数目来确定颗粒浓度以及分析颗粒强度分布。对比而言，测量图像数据的图像 强度值可包括：使用数据处理器来确定图像数据的多个像素中的各个像素的像素强度值， 以及使用数据处理器将多个像素的像素强度值组合来确定图像强度值。因此，确定液体有 益制剂的质量可包括：将颗粒浓度与颗粒浓度阈值相比较，以及将图像强度值与图像强度 阈值相比较。颗粒浓度阈值和图像强度阈值可从典型的轮廓获得。该方法还可包括：使用 图像强度值来确定颗粒的平均分子质量，其中使用平均分子质量进一步确定质量水平。因 此，检测可以以高处理量方式在多个容器上执行。 公开的主题还包括一种用于检测容器内的液体有益制剂中的颗粒的系统。该系统 包括：构造成用以照亮液体有益制剂的至少一部分的光源、构造成用以从液体有益制剂的 照亮部分获得图像的图像检测器、以及联接到图像检测器上的数据处理器。数据处理器编 程为：从图像检测器分析代表图像的图像数据来获得颗粒浓度；测量图像数据的图像强度 值；以及基于颗粒浓度阈值和测量的图像强度值来确定液体有益制剂的质量水平。该系统 可包括本文所述的任何或所有特征。 公开的主题还包括有益治疗产品。有益治疗产品包括：容纳液体有益制剂的容器， 以及包括本文所述的任何特征的用于检测液体有益制剂中的颗粒的系统。 本公开内容还包括如由本文所述的检测方法确定的具有预定质量水平的液体有 益制剂。例如，液体有益制剂可包括蛋白质。具体而言，蛋白质可为融合蛋白质，且液体有 益制剂可具有大约0.lmg/ml到大约200mg/ml之间的蛋白质浓度。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于检测容纳在容器内的液体有益制剂中的颗粒的方法，包括：有选择地照亮所述液体有益制剂的至少一部分；从所述液体有益制剂的照亮部分获得图像；使用数据处理器分析代表所述图像的图像数据，以获得颗粒浓度；使用所述数据处理器来测量所述图像数据的图像强度值；以及使用所述数据处理器基于所述颗粒浓度和所测量的图像强度值来确定所述液体有益制剂的质量水平。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：E马塔尤施，王杰，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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