头孢美唑晶型及其制备方法及一种含有头孢美唑的药物组合物技术

本发明专利技术涉及一种头孢美唑新晶型及其制备方法，所述制备方法使用具体溶剂重结晶，通过控制溶剂比例、降温速度、搅拌速度共同调节头孢美唑晶体析出过程，所得晶型呈颗粒状，粒径均匀，流动性好，给头孢美唑产品的后续生产和运输带来便利，更重要的是该晶型稳定性高，符合长期储存的要求，所制备得到的药物组合物在临床用药方面具有更高的安全性。

【技术实现步骤摘要】
头孢美唑晶型及其制备方法及一种含有头孢美唑的药物组合物
本专利技术属于药物化合物的制备领域，特别涉及一种头孢美唑新晶型及其制备方法及一种含有头孢美唑新晶型的药物组合物。
技术介绍
头孢美唑钠，CAS号：56796-39-5，英文名cefmetazole，化学名(6R,7S)-7-[[2-(氰甲基硫)乙酰]氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式C15H16N7O5S3Na，分子量493.52。头孢美唑钠为第二代半合成头孢菌素，由日本三共公司开发，产品于1980年上市，并于1992年进入中国，商品名先锋美他醇。其对阴性杆菌产生的光谱β-内酰胺酶有较好的稳定性，大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属等阴性杆菌对本品有较好的敏感性，金葡菌、A组溶血性链球菌、卡他不拉汉菌对本品高度敏感，对脆弱拟杆菌有较好的抗菌活性，肠杆菌属、假单胞菌属、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌对本品不敏感或耐药。临床上用于由敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、腹膜炎、泌尿系感染等疾病的治疗。头孢美唑(CAS56796-20-4)是制备头孢美唑钠的重要中间体，工业生产中，头孢美唑钠多由头孢美唑与碱性钠盐（如异辛酸钠）成盐制备得到，生产涉及头孢美唑的投料，因此，头孢美唑的质量很大程度上决定了头孢美唑钠的质量。另外，头孢美唑也具有直接制备成药物组合物的前景，中国专利CN201110089578.5、CN200910026797.1均公开了头孢美唑与碱性辅料混合制备粉针剂的技术方案，头孢美唑产品各项质量指标可以直接影响头孢美唑药物组合物的质量。文献:头孢美唑及其中间体7-MAC的合成工艺研究（河北医科大学硕士毕业论文）中公开了一种头孢美唑的制备方法，所得头孢美唑的熔点为125-126℃，依据该法制备得到的头孢美唑晶型粒径较小，难于过滤，干燥后所得晶体粒径不均一，且产品呈细粉状态，流动性不佳。专利CN201110281291.2公开了一种头孢美唑的制备方法，该法具有产率高，生产成本低等优点，经专利技术人重复，依据该法制备得到的头孢美唑晶型也存在粒径不均的缺陷，干燥后所得晶体呈细粉状态，流动性不佳，不利于后续生产。目前市售的头孢美唑也呈细粉状，粒径极不均一，产品堆密度小，流动性差，给后续的转运、分装、混合、带来了极大不便，增加了设备和人力成本。另外，在与碱性辅料混合制备药物组合物时，混合不均匀也会使得药物组合物的质量受到影响。因此，寻找一种合适的头孢美唑的晶型尤为重要。专利技术人从解决现有技术存在的不足出发，通过大量实验首先筛选出一种制备头孢美唑晶型的新方法，通过对该法得到的头孢美唑晶型进行深入研究时令人惊奇的发现，使用新方法制备得到的头孢美唑晶型是一种区别于现有技术的新晶型，该晶型呈颗粒状，粒径均匀，流动性好，给后续生产和运输带来便利，更重要的是，该晶型具有稳定性高的优点，符合长期储存的要求。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于克服现有技术的缺点，提供一种新的头孢美唑晶型，该晶型颗粒状，具有粒径均匀、流动性好、稳定性好等优点。所述头孢美唑晶型的特征在于：该晶型的X射线粉末衍射图中以2θ角表示在4.3、7.7、10.7、13.1、18.6、19.6、21.0、22.8、25.3和27.1处有峰，误差为±0.2。所述头孢美唑晶型的特征在于：该晶型还在12.6、13.4、14.0、14.6、18.2、25.9、28.5处有峰，误差为±0.2。所述晶型的DSC差热分析谱图中，在145-170℃之间有放热峰，其峰值为163.2℃；所述晶型的熔点为148.5-149.5℃；TG谱图显示，所述头孢美唑晶型样品在160℃前未发生明显质量变化。本专利技术的另一目的在于提供一种制备头孢美唑晶型的方法，依据该方法可以制备得到本专利技术所述头孢美唑晶型。尽管重结晶是领域内公知获得晶型的主要手段之一，但是通过普通的重结晶方法制备得到的头孢美唑晶型呈粉末状，流动性极差，稳定性也不佳，本专利技术所述的特定头孢美唑晶型的制备，涉及具体溶剂体系，特定的操作步骤，具体的温度条件和搅拌速度等。具体的，所述头孢美唑晶型的制备方法包含如下步骤：1）将头孢美唑加入到溶剂A中，逐步升温到30-45℃，搅拌溶解，头孢美唑与溶剂A的质量-体积比为1g：3-15mL。2）加入适量活性炭，搅拌20-30分钟后趁热过滤得到头孢美唑溶液，加入溶剂B，所述溶剂B的体积为溶剂A体积的10%-20%。3）以降温速度为0.3-1.0℃/min搅拌冷却至室温，放置30分钟后，以降温速度为1.0-2.0℃/min搅拌冷却至-15℃，保持温度缓慢搅拌一小时，过滤干燥得到头孢美唑晶型，所述冷却至室温和冷却至-15℃阶段的搅拌转速可独立选自60-130r/min。上述步骤1）、2）中，溶剂A、B可独立选自体积分数为0-65%的丙酮-醇溶液，所述醇为甲醇或乙醇。对于步骤1），其目的在于形成浓度合适的头孢美唑溶液，并在后续的步骤中出现过饱和，需要注意的是，此步骤中头孢美唑溶液的浓度不宜过高，过高的浓度会使得后续步骤中产品析出的同时杂质也一同析出，并且析出的产品含有一定量的另一晶型；而过低的溶液浓度则会影响头孢美唑析出的速率和析出的程度。专利技术人通过筛选发现，加入头孢美唑酸与溶剂A的质量-体积比为1g：3-15mL，优选5-10mL时候，可以形成浓度适中的头孢美唑溶液，并有利于后续操作步骤中头孢美唑晶型的制备。对于步骤2），本步骤中加入活性炭的目的在于脱去产品颜色，领域内普通技术人员可以依据溶液颜色情况及脱色效果选择活性炭种类及加入量，需要注意的是，活性炭的种类与孔径需与有色杂质相适应，另外，过少的活性炭并不能达到脱色效果，而过多的活性炭则会影响产品的收率。优选的，所加入活性炭为糖用碳，该类活性炭孔径大，价格低廉；所加入活性炭的量优选0.3-0.6g/100mL溶液；本步骤中加入溶剂B目的在于控制体系中头孢美唑的饱和度，并协同后续的降温过程共同控制头孢美唑结晶过程的成核和生长，加入溶剂B的种类及体积与头孢美唑晶型质量密切相关，通过专利技术人的大量实验筛选发现，加入溶剂B的体积为溶剂A体积的10%-20%时，可以达到预期的结晶目的。对于步骤3），本步骤的降温分为高温-室温、室温-低温两个阶段，具体的，第一个降温阶段的首先形成适量的晶种，并均匀析出一部分头孢美唑，第二个降温阶段则进一步析出大部分头孢美唑，本步骤通过控制降温速度和搅拌速度控制晶体析出速率，过快的降温速度和搅拌速度会使得晶体析出速度过快，从而使得晶体粒径过小且粒径不均，而过慢的降温速度和搅拌速度则会使得溶液形成局部过饱和，也会影响晶体均一性，专利技术人通过大量实验条件筛选发现，当高温-室温、室温-低温阶段的搅拌转速分别控制在60～130r/min，第一阶段降温速度为0.3-1.0℃/min，第二阶段降温速度为1.0-2.0℃/min时，晶体析出速度适中且粒径均一，有利于得到所述头孢美唑晶型。可以看出，本方案通过溶剂种类、溶剂比例、降温速度、搅拌速度共同调节头孢美唑晶体析出过程，作为一个整体的技术方案，上述制备方法各步骤密切结合，各技术参数相互制擎、有机统一，共同作本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢美唑晶型，其特征在于该晶型的X射线粉末衍射图中以2θ角表示在4.3、7.7、10.7、13.1、18.6、19.6、21.0、22.8、25.3和27.1处有峰，误差为±0.2。

【技术特征摘要】
1.一种头孢美唑晶型，其特征在于该晶型的X射线粉末衍射图中以2θ角表示在4.3、7.7、10.7、12.6、13.1、13.4、14.0、14.6、18.2、18.6、19.6、21.0、22.8、25.3、25.9、27.1和28.5处有峰，误差为±0.2。2.根据权利要求1所述的头孢美唑晶型，其特征在于该晶型的DSC差热分析谱图在145-170℃之间有放热峰，其峰值为163.2℃。3.根据权利要求1或2任意一项所述的头孢美唑晶型，其特征在于所述晶型的熔点为148.5-149.5℃。4.根据权利要求1或2任意一项所述的头孢美唑晶型，其特征在于所述晶型的TG谱图显示，所述头孢美唑晶型在160℃前未发生明显质量变化。5.根据权利要求1或2任意一项所述的头孢美唑晶型，其特征在于所述晶型的纯度大于99.4％。6.一种权利要求1-5任意一项所述头孢美唑晶型的制备方法，包含如下步骤：1)将头孢美唑加入到溶剂A中，逐步升温到30-45℃，搅拌溶解，头孢美唑与溶剂A的质量-体积比为1g：3-15mL；2)加入适量活性炭，搅拌20-30分钟后趁热过滤得到头孢美唑饱和溶液，加入溶剂B，所述溶剂B的体积为溶剂A体积的10％-20％；3)以降温速度为0.3-1.0℃/min搅拌冷却至室温，放置30分钟后，以降温速度为1.0-2.0℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈碧，陈竹青，
申请(专利权)人：山东信立泰药业有限公司，深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37