吡仑帕奈晶型A及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种命名为晶型A的吡仑帕奈的晶型及其制备方法。所述晶型A，其特征在于X射线粉末衍射图在2theta值为7.4°±0.2°、9.6°±0.2°、19.2°±0.2°、17.4°±0.2°、15.2°±0.2°、8.8°±0.2°处具有特征峰。该晶型与吡仑帕奈最终产业化晶型相比，在溶解度上有很大提高，并且制备该晶型工艺操作简单，成本低廉，为未来该药物的优化和开发提供了重要参考价值。

【技术实现步骤摘要】
吡仑帕奈晶型A及其制备方法
本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及吡仑帕奈的晶型及其制备方法。
技术介绍
吡仑帕奈(式Ⅰ所示的化合物)是由日本卫材公司(Eisai)研发，于2012年12月22日获FDA批准用于年龄12岁和以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗。吡仑帕奈是α-氨基-3-羟基-5甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋。这是FDA批准的首个具有该作用机理的抗癫痫药物。其结构如下所示：多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。WO2013102897A1和公开了吡仑帕奈的无水晶型Ⅰ、无水晶型Ⅲ、无水晶型Ⅴ和无水晶型Ⅶ，WO2007072868公开了吡仑帕奈的无水晶型Ⅳ。制备这些无水晶型过程中，使用了丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃等有机溶剂，均具有一定的毒性，会造成不同程度的环境污染。CN1942443B公开了吡仑帕奈的水合物晶型，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.780°、8.700°、9.520°、12.450°、14.590°、15.240°、15.600°、16.180°、17.540°、19.980°、21.040°、21.420°、23.260°、24.190°、25.440°、25.820°、26.430°、27.310°、27.860°及28.870°处具有特征峰。US7803818公开了吡仑帕奈的一种无定形。US7718807公开了吡仑帕奈的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、安息香酸盐。如上所述，只提出了吡仑帕奈的无水晶型、水合物晶型以及盐，对于其他类型的晶型存在与否既无记载也无启示。本专利技术人在研究过程中，发现吡仑帕奈还存在另外一种晶型，不同于上述专利中公开的晶型。令人惊奇的是，本专利技术的晶型A与吡仑帕奈最终产业化的水合物晶型(专利CN1942443B中)相比，溶解度得到提高，并且制备该晶型工艺操作简单，成本低廉，选取溶剂常规无毒，为未来该药物的优化和开发提供了重要参考价值。
技术实现思路
本专利技术提供了一种未见报导的晶型，与产业化的水合物(专利CN1942443B中)相比，溶解度得到提高，并且制备该晶型工艺操作简单，成本低廉，溶剂常规无毒，为未来该药物的优化和开发提供了重要参考价值。本专利技术的一个目的是提供一种吡仑帕奈的晶型，命名为晶型A。一方面，本专利技术提供的吡仑帕奈的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.4°±0.2°、9.6°±0.2°、19.2°±0.2°、17.4°±0.2°、15.2°±0.2°、8.8°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的吡仑帕奈的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为12.0°±0.2°、22.9°±0.2°、14.2°±0.2°处具有特征峰更进一步的，本专利技术提供的吡仑帕奈的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本与图1一致。更进一步的，本专利技术提供的吡仑帕奈的晶型A为乙酸溶剂合物。另一方面，本专利技术提供的吡仑帕奈的晶型A，其特征在于，在加热至30.1℃，133.4℃及173.7℃附近出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本与图2一致。另一方面，本专利技术公开的吡仑帕奈的晶型A，在加热至135℃时，具有约8.3％的重量损失梯度，其热重分析图基本与图3一致。本专利技术的另一个目的是提供吡仑帕奈晶型A的制备方法，其制备方法包括如下步骤：将吡仑帕奈的粉末溶解于乙酸和水的混合溶剂体系中，在室温条件下通过缓慢挥发、缓慢降温的方法析晶，得到晶型A。更进一步地，所述乙酸和水的混合溶剂，乙酸与水的体积比介于1：1到10：1，更优选体积比介于1：1到5：2。本专利技术的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的吡仑帕奈晶型A和药用辅料的药物组合物。一般是将治疗有效量的吡仑帕奈晶型A与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。本专利技术所述的药物组合物中，吡仑帕奈晶型A，可用于制备抗癫痫药物制剂中的用途。本专利技术的有益效果为：本专利技术提供的晶型A的制备工艺简单，成本低廉，溶剂仅为乙酸和水，安全无毒且常规易得，适合工业化生产。本专利技术提供的晶型A比最终产业化的CN1942443B水合物溶解度更高。有利于提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。附图说明图1为吡仑帕奈晶型A的X射线粉末衍射图图2为吡仑帕奈晶型A的差示扫描量热分析图图3为吡仑帕奈晶型A的热重分析图具体实施方式本专利技术中所用到的缩写的解释如下：XRPD：X射线粉末衍射DSC：差示扫描量热分析TGA：热重分析本专利技术所述的X射线粉末衍射图在PanalyticalEmpyreanX射线粉末衍射仪上采集。本专利技术所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：X射线反射参数：Cu,KαKα11.540598；Kα21.544426Kα2/Kα1强度比例：0.50电压：45仟伏特(kV)电流：40毫安培(mA)发散狭缝：自动扫描模式：连续扫描范围：自3.0至40.0度取样步长：0.013度本专利技术所述的差示扫描量热分析图在TAQ2000上采集。本专利技术所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：温度范围：室温-200℃扫描速率：10℃/min保护气体：氮气50mL/min本专利技术所述的热重分析图在TAQ5000上采集。本专利技术所述的热重分析的方法参数如下：温度范围：室温-300℃扫描速率：10℃/min保护气体：氮气25mL/min实施例1：吡仑帕奈晶型A的制备方法：将50.1mg吡仑帕奈的粉末加入到2.0mL乙酸和水体积比为1：1的混合溶剂中，得到澄清溶液，在室温条件下，悬浮搅拌该溶液1天，离心分离固体，真空干燥24小时后，收集固体即得晶型A。本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表1所示。经检测其XRPD图与图1一致，其DSC图与图2一致，其TGA图与图3一致。表1晶型A的X射线粉末衍射数据2thetad间隔强度％7.4411.89100.008.7910.0710.259.559.2724.1012.017.379.7214.236.225.2415.185.8416.7415.565.703.2417.355.1117.5019.204.6218.0920.704.292.9622.933.886.9934.312.612.1935.152.552.6238.212.361.8139.032.311.21实施例2：吡仑帕奈晶型A的制备方法：将10.3mg吡仑帕奈的粉末溶于0.7mL乙酸和水体积比为5：2的混合溶剂中，得到澄清溶液，将该溶液加热至50℃，再缓慢降温至5℃，有固体析出，真空干燥24小时后，收集固体即得晶型A。本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表2所示。表2晶型A的X射线粉末衍射数据2thetad间隔强度％7.4311.90100.008.7810.0716.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡仑帕奈的晶型A，其特征在于，其X射线衍射图中在2theta值为7.4°±0.2°、9.6°±0.2°、19.2°±0.2°、17.4°±0.2°、15.2°±0.2°、8.8°±0.2°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
2013.11.26 CN 201310606707.21.一种吡仑帕奈的乙酸溶剂合物晶型A，其特征在于，其X射线衍射图中在2theta值为7.4°±0.2°、9.6°±0.2°、19.2°±0.2°、17.4°±0.2°、15.2°±0.2°、8.8°±0.2°、12.0°±0.2°、22.9°±0.2°、14.2°±0.2°处具有特征峰。2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，高岳君，贝永燕，刘启月，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32