本发明专利技术公开了一种1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺。以甲醇为溶剂，加入(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸，搅拌下通入干燥氯化氢，用二氯甲烷萃取，萃取相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物减压蒸馏得到(R)-(+)-3-羟基戊二酸单甲酯；加入咪唑、叔丁基二甲氯硅烷，反应结束后加入碳酸氢钠水溶液，有机相干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，得到产物。以二氯甲烷为溶剂，加入产物、有机碱，滴加氯甲酸乙酯，加入乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。该方法以生产R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯时的副产物R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸为原料，价格低廉，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺。
技术介绍
1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯是合成瑞舒伐他汀的关键中间体(Current Organic Chemistry,2010,14,816-845)。CN101735272公开了一种1-甲氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的制备方法，以二氯甲烷为溶剂，N-甲基吗啉为缚酸剂，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯与氯甲酸甲酯合成了1-甲氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。WO2006091771则以甲苯为溶剂，三乙胺为缚酸剂，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单叔丁酯与氯甲酸乙酯合成了1-乙氧羰基-5-叔丁基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。目前，工业上主要是以3-TBDMSO戊二酸酐为原料，选择适当的手性亲核试剂，经过一系列化学反应，最后得到(R)-3-TBDMSO戊二酸单甲酯及其衍生物。直接手性试剂法采用先合成支链手性试剂，得到3-TBDMSO戊二酸单甲酯的R-型对映体，然后再进行还原。如Terry Rosen(Donald S.K.,Mary F.M.,Jack Z.G.,Practical synthesis of an enantiomerically pure synthon for the preparation of mevinic acid analogues,The Journal of Organic Chemistry,1991,56:3744-3747；Rosen T,Watanabe M,Heathcock C.H.,A convenient assay for the optical purity of monomethyl 3-hydroxypentanedioate,The Journal of Organic Chemistry,1984,49:3657-3659)用(-)-苯乙胺作为手性试剂，使3-TBDMSO戊二酸酐发生开环反应，最终合成手性单酯。Toshiro Konoike等(Konoike T,Araki Y,Practical synthesis of chiral synthons for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors,The Journal of Organic Chemistry,1994,59:7849-7854)以(R)-(-)-苯甲基扁桃体盐作为手性试剂，将3-TBDMSO戊二酸酐发生开环反应，并在-78℃下反应最终得到3-TBDMSO戊二酸单甲酯对映体混合物，混合物中两种对映体的比例为9∶1。Peter Wipf等(Peter Wipf,Michel Grenon,Toward the total synthesis of lophotoxin-Newmethodologies and synthetic strategies,Can.J.Chem.,2006,84:1226-1241)报道了在过量甲醇存在下，用30mol％奎宁((DHQD)2AQN)催化3-取代戊二酸酐在-40℃下反应70小时，生成相应的手性单酯，酸酐转化率达90％以上。WO2008/130678A2中报道了用4-二甲氨基吡啶催化3-TBDMSO戊二酸酐与叔丁醇在30～32℃反应20小时，生成相应的手性单酯，产品用气相色谱检测，产率为57.69％，纯度为87.78％。从1990年以来，就有许多关于用酶催化酸酐或二酯生成纯度较高的手性单酯的报道。3-TBDMSO戊二酸酐和3-TBDMSO戊二酸二甲酯均为潜手性化合物，能在脂肪酶或蛋白酶催化下，发生部分酯化或解酯反应，生成相应的手性单酯。R.Ohrlein等(Ohrlein R,Gabriele Baisch,Chemo-enzymatic approach to statin side-chainbuilding blocks,Adv.Synth.Catal.,2003,345:713-715)用α-胰凝乳蛋白酶在pH7.8的磷酸缓冲液中催化3-甲氧乙酰基戊二酸二乙酯半水解，生成相应的手性单乙酯，产率为94％，对映体过量值高达98.2％。然而，原料3-TBDMSO戊二酸酐的合成需要以柠檬酸为起始原料经发烟硫酸氧化、酯化、还原,醚化、皂化、脱水环化等工艺合成。生产过程复杂，三废排放量大，环境污染严重；并且上述方法所得到的(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯纯度低。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种用于合成瑞舒伐他汀的中间体1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺。本专利技术的技术方案如下：1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺包括如下步骤：以甲醇为溶剂，加入(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸，降温到-5～10℃，搅拌下通入干燥氯化氢，甲醇与(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸的摩尔比为5～10：1，氯化氢与(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸的摩尔比为2～3：1；反应5～10小时，用二氯甲烷萃取，萃取相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物减压蒸馏得到(R)-(+)-3-羟基戊二酸单甲酯；以二氯甲烷为溶剂，加入(R)-(+)-3-羟基戊二酸单甲酯、咪唑、叔丁基二甲氯硅烷，咪唑与(R)-(+)-3-甲基戊二酸单甲酯的摩尔比为2～3：1，叔丁基二甲氯硅烷与(R)-(+)-3-羟基戊二酸单甲酯的摩尔比为2～3：1，在20-50℃反应5～10小时，反应结束后加入5-10％的碳酸氢钠水溶液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，得到，甲基叔丁基二甲基硅基-(R)-3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]戊二酸；以二氯甲烷为溶剂，加入甲基叔丁基二甲基硅基-(R)-3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]戊二酸、有机碱，甲基叔丁基二甲基硅基-(R)-3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]戊二酸与有机碱的摩尔比为1：1～2，在-5～10℃滴加氯甲酸乙酯，甲基叔丁基二甲基硅基-(R)-3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]戊二酸与氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1～2，反应5～10小时，加入乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。所述的有机碱为吡啶或三乙胺。本专利技术以生产R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯时的副产物R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸为原料，价格本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种1‑乙氧羰基‑5‑甲基‑(3R)‑叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺，其特征在于包括如下步骤：以甲醇为溶剂，加入(R)‑(‑)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸，降温到‑5～10℃，搅拌下通入干燥氯化氢，甲醇与(R)‑(‑)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸的摩尔比为5～10：1，氯化氢与(R)‑(‑)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸的摩尔比为2～3：1；反应5～10小时，用二氯甲烷萃取，萃取相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物减压蒸馏得到(R)‑(+)‑3‑羟基戊二酸单甲酯；以二氯甲烷为溶剂，加入(R)‑(+)‑3‑羟基戊二酸单甲酯、咪唑、叔丁基二甲氯硅烷，咪唑与(R)‑(+)‑3‑甲基戊二酸单甲酯的摩尔比为2～3：1，叔丁基二甲氯硅烷与(R)‑(+)‑3‑羟基戊二酸单甲酯的摩尔比为2～3：1，在20‑50℃反应5～10小时，反应结束后加入5‑10%质量浓度的碳酸氢钠水溶液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，得到，甲基叔丁基二甲基硅基‑(R)‑3‑[ (叔丁基二甲基硅基)氧基]戊二酸;以二氯甲烷为溶剂，加入甲基叔丁基二甲基硅基‑(R)‑3‑[ (叔丁基二甲基硅基)氧基]戊二酸、有机碱，甲基叔丁基二甲基硅基‑(R)‑3‑[ (叔丁基二甲基硅基)氧基]戊二酸与有机碱的摩尔比为1：1～2，在‑5～10℃滴加氯甲酸乙酯，甲基叔丁基二甲基硅基‑(R)‑3‑[ (叔丁基二甲基硅基)氧基]戊二酸与氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1～2，反应5～10小时，加入乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到1‑乙氧羰基‑5‑甲基‑(3R)‑叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯。...
【技术特征摘要】
1.一种1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺，其特征在于包括如下步骤：
以甲醇为溶剂，加入(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸，降温到-5～10℃，搅拌下通入干燥氯化氢，甲醇与(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸的摩尔比为5～10：1，氯化氢与(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸的摩尔比为2～3：1；反应5～10小时，用二氯甲烷萃取，萃取相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物减压蒸馏得到(R)-(+)-3-羟基戊二酸单甲酯；
以二氯甲烷为溶剂，加入(R)-(+)-3-羟基戊二酸单甲酯、咪唑、叔丁基二甲氯硅烷，咪唑与(R)-(+)-3-甲基戊二酸单甲酯的摩尔比为2～3：1，叔丁基二甲氯硅烷与(R)-(+)-3-羟基戊二酸单甲酯的摩尔比为2～3：1，在20-50℃反应5～10小时，反应结束后加入5-10%质量浓度的碳酸氢钠水溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋成君，王志华，黄俊，
申请(专利权)人：浙江科技学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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