一种阿哌沙班及其中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种阿哌沙班的合成方法，由化合物8在碱性条件下与双氧水发生水解反应得到：本发明专利技术还提供了化合物8的制备方法，如下述方案所示：本发明专利技术还提供了阿哌沙班的中间体，如结构式11、12、13所示。本发明专利技术可有效避免合成阿哌沙班的工艺过程中诸如酯交换、水解等副反应，有利于产品质量的控制；反应条件更为简便，温和，环保，对设备要求不高，辅助试剂用量较少且避免了氨源的使用，各步反应收率较高，辅料较少，总体成本较低，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种阿哌沙班及其中间体的合成方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种新的抗血栓药物阿哌沙班的合成方法，以及相关中间体及其制备方法。
技术介绍
阿哌沙班，英文名称为Apixaban(商品名：Eliquis)，中文化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS号为503612-47-3，具有如下化学结构式：阿哌沙班是一种抗血栓药物，它是由美国百时美-施贵宝和辉瑞公司共同开发的Xa因子直接抑制剂，于2011年3月在欧盟批准上市，并于2012年12月FDA批准了该药在美国上市。多篇出版物包括专利WO03026652、WO03049681、CN101967145B、CN102675314A、US7396932以及文献RamirezA.,et.al,J.Org.Chem.2012,77,775-779、DonaldJ.,etal.J.Med.Chem.2007,50,5339-5356、BradD.M.,etal.J.LabelCompdRadiopharm,2010,53,355-367等报道的阿哌沙班合成路线，都包括以下氨解步骤，即由酯类化合物2经过氨解反应制备阿哌沙班1，如反应式1所示：其中，R为甲基、乙基、异丁氧羰酰基。由于阿哌沙班合成方法一般包括碱性和酸性条件下的反应过程，而酯基在这些条件下可能发生一些诸如酯交换、水解等副反应，不利于产品的质量控制。为抑制此类副反应，已知阿哌沙班合成技术路线中，大多采用相对稳定的具有乙酯结构的中间体或原料，用以合成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2a，R＝Et)，进而通过乙酯2a的氨解反应制备阿哌沙班。已公开的阿哌沙班合成路线中，氨解反应的实施方法主要包括以下三种：其一：专利WO03026652A报道的氨解反应如反应式2所示：反应式2所示方法中，乙酯2a与氨气在乙二醇中，120℃下进行氨解反应，得到阿哌沙班。具体实施过程中，通常需要过量的氨气，在高温条件下和密闭压力容器中进行；为避免酯水解副反应，一般需采用无水条件。此法条件苛刻，对设备要求高。US7396932B改进了该方法，以无水1,2-丙二醇为溶剂，乙酯2a与20当量的无水氨气在90℃下进行氨解反应，反应压力约为45psig(4.5atm)。CN101967145B报道了类似的方法，以甲醇为溶剂，乙酯2a与过量的氨水在密闭的不锈钢压力釜中加热反应，制备阿哌沙班。与无水条件的氨解反应相比较(如US7396932)，收率较低。其二：专利WO03049681及文献RamirezA.,et.al,J.Org.Chem.2012,77,775-779、BradD.M.,etal.J.LabelCompdRadiopharm,2010,53,355-367对该氨解反应进行改进，如反应式3所示：反应式3所示方法，以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，采用甲醇钠和甲酰胺的混合物为氨解试剂与乙酯2a或甲酯(2b，R＝Me)反应制备阿哌沙班。该方法同样需要在无水条件下，且使用过量的甲醇钠和无水甲酰胺为反应试剂，高沸点的无水DMF做溶剂。由于高沸点的甲酰胺和DMF在阿哌沙班成品中的残留不易去除，且回收和无水处理困难，不利于工业化生产。其三：专利WO030498681报道了另一种酰胺化方法，如反应式4所示：反应式4所示方法，以羧酸3为原料，与氯甲酸异丁酯在碱性条件下制备化合物2c；酸酐2c与氨水反应合成阿哌沙班。虽然该方法具有反应条件温和、无需压力容器和无水反应条件等优点，但需要使用毒性大的氯甲酸异丁酯，反应步骤相对复杂。通过以上现有技术分析可见，已知阿哌沙班合成技术路线中，由酯类化合物2，特别是中间体2a，经过氨解反应制备阿哌沙班的方法，普遍存在反应条件繁琐苛刻，辅助试剂用量较大，收率偏低等弊端，不利于规模化生产。此外，WO03026652A公开了两种1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-腈(化合物8)的制备方法，如反应式5所示：如反应式5所示，CN15788660B(实施例12)以酯类化合物4为原料，在三甲基铝和氯化铵的作用下，合成酰胺5；化合物5经Vilsmeier试剂(由草酰氯和DMF制备)脱水得腈类化合物6；最后化合物6在过渡金属Pd(II)盐催化下与哌啶酮7通过偶联反应得化合物8。该路线需要使用有机碘化物、草酰氯、三甲基铝、Pd(II)盐和有机膦配体等原料，反应过程需要多次硅胶层析纯化，收率低，不适合工业生产。此外，如反应式5所示，CN15788660B实施例36公开了另一种合成化合物8的方法，以阿哌沙班1为原料，经Vilsmeier试剂脱水，硅胶层析纯化得到化合物8。值得注意的是，该专利没有公开化合物8的合成用途，仅局限于化合物8的生物活性研究。也未见由化合物8出发合成阿哌沙班的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中的不足，提供了新的阿哌沙班的合成方法，以及新的阿哌沙班中间体及其制备方法。。本专利技术的第一个方面是提供一种阿哌沙班的合成方法，所述阿哌沙班的结构式如结构式1所示，由化合物8在碱性条件下与双氧水发生水解反应得到：优选地，由化合物8合成阿哌沙班的反应中：所用的碱为无机碱，例如选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。优选地，由化合物8合成阿哌沙班的反应中：所用的溶剂选自C1～C4的低级醇类质子性溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、和1,2-丙二醇)和非质子溶剂(例如丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)中的一种或多种。其中，所述双氧水中H2O2的浓度可以为5％～60％。其中，化合物8、碱和双氧水中H2O2的摩尔比优选为1：(0.1～2.0)：(1.0～10.0)，反应温度为0～80℃。优选地，化合物8按照下面方案制备而成：其中，化合物9与化合物10在缚酸剂存在下发生1,3-偶极环加成环合得到化合物11；化合物11经硝基还原反应得到化合物12；化合物12与5-卤代戊酰氯在缚酸剂存在下经酰胺化反应得到化合物13；化合物13在缚酸剂存在下分子内发生N-烷基化关环得到化合物8。缚酸剂是指吸收反应中产生的酸，避免酸影响反应或反应平衡的碱性物质。可以为无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等，也可以为有机碱，例如吡啶、二异丙基乙基胺和三乙胺等，还可以为有机酸的盐，例如甲酸钠、乙酸钠、特戊酸钠、苯甲酸钠、叔丁醇钾和氢化钠等。优选地，由化合物9与化合物10合成化合物11的反应中：所述缚酸剂选自有机碱、无机碱或有机酸的钠盐中的一种或多种。其中，所述有机碱可以选自三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶。所述无机碱可以选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。所述有机酸的钠盐可以选自甲酸钠、乙酸钠、特戊酸钠和苯甲酸钠。优选地，由化合物9与化合物10合成化合物11的反应中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿哌沙班的合成方法，其特征在于，所述阿哌沙班的结构式如结构式式(1)所示，由化合物(8)在碱性条件下与双氧水发生水解反应得到：

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班的合成方法，其特征在于，所述阿哌沙班的结构式如结构式式(1)所示，由化合物(8)在碱性条件下与双氧水发生水解反应得到：所用的溶剂选自C1～C4的低级醇类质子性溶剂和非质子溶剂中的一种或多种；所述C1～C4的低级醇类质子性溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,2-丙二醇；所述非质子性溶剂选自丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺；反应温度为0～80℃；2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由化合物(8)合成阿哌沙班的反应中：所用的碱为无机碱，选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述双氧水中H2O2的浓度为5％～60％；化合物(8)、碱和双氧水中H2O2的摩尔比为1：(0.1～2.0)：(1.0～10.0)。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物(8)按照下面方案制备而成：其中，X为Cl、Br或I；化合物(9)与化合物(10)在缚酸剂存在下发生1,3-偶极环加成环合得到化合物(11)；化合物(11)经硝基还原反应得到化合物(12)；化合物(12)与5-卤代戊酰氯在缚酸剂存在下经酰胺化反应得到化合物(13)；化合物(13)在缚酸剂存在下分子内发生N-烷基化关环得到化合物(8)。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，由化合物(9)与化合物(10)合成化合物(11)的反应中：所述缚酸剂选自有机碱、无机碱或有机酸的钠盐中的一种或多种，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，所述有机酸的钠盐选自甲酸钠、乙酸钠、特戊酸钠和苯甲酸钠；所用的反应溶剂选用甲苯、乙腈、二氧六环、DMF、乙二醇二甲醚中的一种或多种；反应温度为50～100℃；由化合物(11)合成化合物(12)的反应中采用非催化加氢还原体系或催化加氢还原体系：其中，非催化加氢还原体系采用铁粉/盐酸、或硫化钠还原剂，所用的反应溶剂选用C1～C4的低级醇类溶剂中的一种或多种；催化加氢还原体系中使用的催化剂为雷尼镍、钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳或铑/碳，氢气的压力范围在0.1～1.0MPa，催化剂的用量为0.1％～10％w/w，反应温度为20～60℃，所用的反应溶剂选用C1～C4的低级醇类溶剂中的一种或多种；由化合物(12)合成化合物(13)的反应中：所用的缚酸剂选自有机碱、无机碱中的一种或多种，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；所用的反应溶剂选用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；反应温度为-5～30℃，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王臻，占付灵，肖金华，张毅，屠勇军，
申请(专利权)人：浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33