含磁性纳米粒的白藜芦醇复合纳米混悬剂制备方法技术

本发明专利技术提供了一种含有磁性纳米粒子的白藜芦醇纳米混悬剂的制备方法。首先将表面为铁羟基的磁性纳米粒子分散到含有稳定剂的水溶液中，然后将白藜芦醇的乙醇溶液迅速滴入，析出的白藜芦醇会将磁性纳米粒子包埋而形成复合纳米结晶。在这一方法中，复合纳米粒子的粒径可以通过反应温度进行控制。这一新颖的复合载药体系不仅可以发挥白藜芦醇本身的保肝、抗癌效应，而且可以同步实现肝脏肿瘤磁热疗及MRI诊断，在肝脏疾病的诊断和治疗领域具有广泛的应用前景。本发明专利技术提供的方法步骤简单、成本低且易于大规模制备。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了一种含有磁性纳米粒子的白藜芦醇纳米混悬剂的制备方法。首先将表面为铁羟基的磁性纳米粒子分散到含有稳定剂的水溶液中，然后将白藜芦醇的乙醇溶液迅速滴入，析出的白藜芦醇会将磁性纳米粒子包埋而形成复合纳米结晶。在这一方法中，复合纳米粒子的粒径可以通过反应温度进行控制。这一新颖的复合载药体系不仅可以发挥白藜芦醇本身的保肝、抗癌效应，而且可以同步实现肝脏肿瘤磁热疗及MRI诊断，在肝脏疾病的诊断和治疗领域具有广泛的应用前景。本专利技术提供的方法步骤简单、成本低且易于大规模制备。【专利说明】
本专利技术属于医药科技领域，涉及到药物剂型、肿瘤治疗及医学成像等领域。
技术介绍
利用磁性纳米粒子(MNPs)进行的磁热疗一直被认为是一种极有前景的癌症治疗方法。MNPs可通过弛豫效应吸收交变磁场的能量，并将其转化为热能。将MNPs引入到癌症组织中，可以用外加交变磁场将肿瘤组织加热到43°C以上，这不仅可以直接杀死癌细胞，还可以增强放疗、化疗的疗效。由于正常组织耐热能力明显高于癌组织，因此磁热疗的副作用明显小于其它治疗方法。利用MNPs进行肿瘤磁热疗在动物试验中已经取得了令人欣喜的效果，例如对VX2兔肝癌模型进行连续14 d磁热疗(每天20min)后，实验组兔肝肿瘤的生长明显受到抑制，且部分兔肝脏肿瘤组织完全坏死，而未累及周围正常肝实质。 白藜芦醇是存在于植物中的一类多酚，是红葡萄酒中发挥心血管保护作用的主要成分，同时具有抗肿瘤、治疗突变、抗氧化、抗菌抗炎、保肝、诱导细胞凋亡等多方面的生物药理活性。5mg/kg的白藜芦醇给药剂量便可显示明显的抗肝癌活性，与5-氟尿嘧啶、顺钼及阿霉素合用也能够起到协同或减毒作用。大量研究表明，白藜芦醇可通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖、阻滞细胞周期、调节细胞因子分泌、拮抗肿瘤血管生成等多种途径影响肿瘤发生，且安全性高。若将白藜芦醇与MNPs联合应用，可同时发挥药物及磁热疗两种治疗效应，从而为肝癌的治疗提供新的途径。 但是，白藜芦醇在水中的溶解度不大，即使用有机溶剂溶解，其生物利用度也较低，须将其制成纳米混悬剂才能与治疗目的相匹配。纳米混悬剂是将难溶性药物做成纳米晶(也可能是无定形纳米粒，以下统称纳米晶)，并借助稳定剂使其高度分散在水中的一类给药体系。纳米混悬剂可以提高药物的溶解度、溶出速度和生物利用度，同时还具有被动肝靶向性。这种靶向性主要是通过单核-巨噬细胞对纳米晶的吞噬作用实现的。因此，将MNPs包埋入白藜芦醇中制备成复合纳米混悬剂，不仅可以实现白藜芦醇的高效靶向输送，减少MNPs对其它组织器官的加热效应，也可避免瘤内注射所引起的癌细胞扩散。 纳米结晶混悬剂的制备方法专利较多，其中也涉及白藜芦醇的纳米结晶的制备，如2011年授权的专利《白藜芦醇纳米结晶的制备方法及其应用》(CN 101195559 B)利用f 8%的硬脂酸乙醇溶液作溶解介质，用冷却超声的方法制备白藜芦醇的纳米结晶，用于美容化妆品领域。但并无专利涉及具有“磁粒/药物复合结构”的纳米混悬剂。。
技术实现思路
在本专利技术的内容在于提供一种具有“药物/磁粒复合结构”的纳米混悬剂的制备方法。 本专利技术的技术方案是:(I)将吐温-80，聚乙烯醇0588和聚维酮17PF三种稳定剂按2:1:1的质量比加入去离子水中，加热至60°C搅拌溶解，冷却至室温，称为稳定剂溶液。 (2)在上述稳定剂溶液中加入一定量的未经表面修饰且分散良好的磁性纳米粒，超声分散5 min ；(3 )在室温25 °C，搅拌或超声的条件下，将白藜芦醇的乙醇溶液迅速加入含有磁性纳米粒子的稳定剂溶液中，继续搅拌或超声15min，-20°C冷冻12h，在_50°C，低于60Pa的气压条件下避光冷冻干燥。干燥器中避光保存。 上述加入的磁性纳米粒子的质量可以是白藜芦醇质量的(Γ300% ;步骤(3)中白藜芦醇的乙醇溶液，其浓度为l(T50mg/mL，溶剂为无水乙醇或95%乙醇。 上述步骤(3)中，若将稳定剂溶液和白藜芦醇乙醇溶液先冷去至不同温度再行混合，可控制产物粒子的粒径，温度范围为0°c?50°C。 本专利技术具有以下特点:1、该纳米混悬剂中的药物颗粒是由药物和磁性纳米粒相互包埋所形成的复合结构。 2、稳定剂溶液与白藜芦醇乙醇溶液混合时温度越低，所得产物粒径越小。 3、冷冻干燥可长期保存，加入蒸馏水后只需缓慢振摇2min即可再次分散纳米混悬剂。 4、静脉注射后具有被动肝靶向性，可富集于肝脏，可用于肝脏疾病的诊断和治疗。 5、不仅可以发挥白藜芦醇本身的保肝、抗癌等药理作用，也可以利用其中的磁性纳米粒同时实现肝癌的磁热疗及用磁共振成像，是一种及药物治疗、磁热疗、影响诊断于一体的多功能给药系统。 6、可通过控制混合温度来调控纳米混悬剂的粒度，生产工艺简单，设计合理，成本低，有利于工业化生产。 【具体实施方式】 实施例1:白藜芦醇纳米混悬剂的制备处方:白藜芦醇100 mg吐温-80200 mg聚乙烯醇0588 100 mg 聚维酮17PF 100 mg 95% 乙醇10 mL蒸馏水加至100 mL制备方法:将聚乙烯醇0588加入约20 ml蒸馏水中，加热至60°C，搅拌溶解。放冷后再加入约60 ml蒸馏水并加入吐温-80和聚维酮17PF，超声溶解，加蒸馏水至10mL,制成稳定剂溶液并水浴保温至30°C备用。称取处方量白藜芦醇用处方量乙醇溶解并保温至30°C，磁力搅拌(500rpm)条件下一次性加入到100 mL稳定剂溶液中，继续搅拌15 min,得到纳米混悬剂。将纳米混悬剂在-20°C下冷冻12h，避光冷冻干燥(_50°C，气压低于60Pa)。避光保存于干燥器中。 该实例的特点是，冷冻前的纳米混悬剂外观呈半透明，具有淡蓝色乳光和明显的丁达尔现象，肉眼无可见微粒，，动态光散射法测得平均粒径为210nm。于室温下保存24h或4°C冰箱中保存48h，外观无明显改变。冻干品形态饱满，加入蒸馏水后只需轻轻振摇2min即可再次分散。微观形貌如附图1所示，为近似球形的颗粒，边缘较光滑。 实施例2:低温下制备白藜芦醇纳米混悬剂处方:同实例I处方生产工艺:将聚乙烯醇0588加入约20 ml蒸馏水中，加热至60°C，搅拌溶解。放冷后再加入约60 ml蒸馏水并加入吐温-80和聚维酮17PF，超声溶解，加蒸馏水至10mL,制成稳定剂溶液并置于冰水浴中冷却至4°C，并与水浴一同置于磁力搅拌器上。称取处方量白藜芦醇用处方量乙醇溶解，冷却至4°C，在磁力搅拌(500rpm)条件下一次性加入到稳定剂溶液中，继续搅拌15 min,得到纳米混悬剂。将纳米混悬剂在_20°C下冷冻12h，避光冷冻干燥(_50°C,气压低于60Pa)。避光保存于干燥器中。 该实例的特点是:与实例I的产物相比，其透明程度更高，预示其粒径更小，也具有明显的蓝色乳光和丁达尔现象，动态光散射法测得其平均粒径为98nm。于4°C冰箱中保存96h，外观无明显变化。与例I相比其粒径减小的原因可能是，在4°C的低温条件下，白藜芦醇在水中的溶解度更低，其过饱和程度更大，生成的晶核更多，所得粒径相应较小。本实例说明通过控制析出温度来调控纳米混悬剂的粒径是可行的。 实施例3本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于磁热疗及磁共振成像的白藜芦醇纳米混悬剂，其特征在于，磁性纳米粒子被包埋在白藜芦醇和稳定剂中，三者共同组成一种复合纳米粒子。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：毕研平，郝吉福，王建筑，
申请(专利权)人：泰山医学院，
类型：发明
国别省市：山东;37