一种普仑司特中间体苯丁氧苯甲酸的精制纯化方法，该方法包括以下步骤：（1）成盐反应：将苯丁氧苯甲酸粗品（底物）加入适量的质子性或非质子性溶剂中，搅拌升温至固体溶解，再加入一定量的无机碱或有机碱的水溶液或醇溶液，搅拌使与苯丁氧苯甲酸充分成盐；（2）对成盐溶液进行后处理使析出高纯度苯丁氧苯甲酸晶体：将成盐溶液中析出的杂质-双羧酸盐固体滤去，对滤液进行蒸馏浓缩，向浓缩物中加入适量水使成均相水溶液，再酸化使析出晶体，滤取即获得高纯度的苯丁氧苯甲酸产品，其纯度大，收率高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物中间体的精制方法，尤其涉及一种化学药物普仑司特中间体的精制方法，属于医药与化工领域。
技术介绍
普仑司特中文化学名为：4-氧代-8-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基)-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃；其英文化学名为：4-oxo-8-(4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino)-2-(tetrazl-5-y1)-4H-1-benzopyran。 普仑司特为日本小野公司首创, 1995年3月获日本厚生省批准, 同年6月在日本首次上市用于治疗哮喘, 商品名Onon，小野公司称其是世界上第一个白三烯受体调节剂。1996年普仑司特在欧洲和美国注册，其在临床上不仅对特应性哮喘, 而且对混合型、感染型、发作型、慢性型和非季节的支气管哮喘均有效。 该药无严重不良反应，不影响P450肝药酶，无药物相互作用问题。 由于普仑司特的功效显著，2012年该产品的原料药消耗量在日本已经超过了70吨。 普仑司特的合成路线较多，US5587483报道普仑司特的合成路线如下： US5874593报道普仑司特的合成路线如下： EP1479667A1报道普仑司特的合成路线如下： 从上述合成路线可以看出：苯丁氧苯甲酸是普仑司特多条路线中均需要的起始原料，并且，本专利技术人在研究过程中发现其质量纯度指标直接影响到最终产品普仑司特的纯度和收率。经检索发现，现有报道多是对普仑司特合成的论述，对关键物料苯丁氧苯甲酸的提纯、精制的文献很少。 JP3095144报道苯丁氧苯甲酸的合成路线如下： 本专利技术人在苯丁氧苯甲酸的纯化精制过程中，采用HPLC.方法分析其纯度，发现其中1个含量为0.2~0.8%的杂质很难去除。通过LC-MS和核磁共振方法确定了该杂质的结构为双苯丁氧苯甲酸偶联产物（简称为双羧酸杂质），其结构为： 该杂质会一直参与后续化学反应，直至进入最终产品普仑司特，导致普仑司特的纯度无法达到质量标准要求。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的上述缺陷，提供一种操作简单易行、纯化效率高、产品纯度及收率优良、成本低廉且易于实现工业化的苯丁氧苯甲酸的精制纯化方法，使产品纯度达到99.5％以上，精制收率在85~92%。 本专利技术人在普仑司特合成工艺研究过程中发现，其关键中间体苯丁氧苯甲酸中存在一个杂质，尝试了许多常规精制方法都难以去除。于是，分离出该杂质进行分子结构分析，最终确认该杂质为苯丁氧苯甲酸合成过程中产生的双羧酸结构杂质。由于该杂质的物理特性与苯丁氧苯甲酸接近，用溶剂精制方法很难去除。 根据该杂质含有双羧基的特点，采用成盐的方式进行尝试，发现该杂质形成的双盐在某些溶剂中的溶解度显著低于苯丁氧苯甲酸单盐的溶解度，在溶剂中成盐后会优先析出固体，将其滤除后，滤液再进行处理，得到苯丁氧苯甲酸，抽滤后，得到高纯度的产品。 对于苯丁氧苯甲酸成盐精制所采用的溶剂，我们进行了筛选，发现采用常用的质子性溶剂如C1-4的醇类，或非质子性溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷均可。溶剂的倍数为底物重量的3~20倍，溶解的温度为30~70℃。 成盐用的碱性物质可为无机碱如KOH、NaOH、氨水，或有机碱如乙醇胺、甲醇胺等，这些碱均可以与双羧酸杂质成双盐而析出固体。为了达到成盐完全的目的，所用的碱的用量采用底物的1.0倍摩尔以上的碱量即可，以1.0~3.0倍为宜。 采用本专利技术方法对苯丁氧苯甲酸粗品进行精制，可以使双羧酸杂质一次性降低到0.1％以下，其中，以采用KOH成盐效果为最佳。 将上述除去双羧酸杂质后的滤液蒸馏回收溶剂，得到的残留物为苯丁氧苯甲酸盐，加入适量水溶解，再用酸将溶液酸度调整到PH=1~4，此时苯丁氧苯甲酸从水溶液中析出晶体，抽滤后得到合格的产品，从而达到精制的效果。 酸化所用的酸可以采用盐酸、硫酸、醋酸等。从工业化和成本的角度出发，采用盐酸为宜。精制收率为85~92%。 综上所述，本专利技术具有以下优点： 1.本专利技术采用成盐精制的方法使苯丁氧苯甲酸达到高纯度标准，从而保证了最终产品普仑司特的高质量。 2. 本专利技术方法采用常用的溶剂和酸碱，价格低廉，操作简便，易于实现工业化。 具体实施方式 本专利技术中所描述的具体实施例，仅用于例证的目的，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本专利技术的范围内。 实施例1 在三口瓶中，依次加入50g苯丁氧苯甲酸粗品（双羧酸杂质含量为0.8%）和500ml乙醇，搅拌下升温至50℃溶清，加入氢氧化钾水溶液30.4g（10.4g氢氧化钾溶解于20ml水中），缓慢冷却至20℃以下，析出晶体。抽滤，滤饼烘干后约5g，HPLC图谱显示其中双羧酸杂质含量为8.5%。 将母液蒸馏回收乙醇，浓缩物中加入500ml水使溶清。冷却至5~10℃，用浓盐酸调PH=1.45，析出晶体。抽滤，将滤饼烘干得产品44.2g。HPLC含量为99.7%，双羧酸杂质量为0.09%。精制收率88.4%。 实施例2 在三口瓶中，依次加入50g苯丁氧苯甲酸粗品（双羧酸杂质含量为0.28%）和1000ml甲醇，搅拌下升温至30℃溶清，加入25%氨水19g，冷却至20℃以下析出晶体。抽滤，滤饼烘干后约6g，HPLC图谱显示其中双羧酸杂质含量为2.4%。 将母液蒸馏回收甲醇，浓缩物中加入500ml水使溶清，用醋酸调PH=3.82，析出晶体。抽滤，将滤饼烘干得产品43.1g，HPLC含量为99.6%，双羧酸杂质含量为0.05%，精制收率86.2%。 实施例3 在三口瓶中，依次加入50g苯丁氧苯甲酸粗品（双羧酸杂质含量为0.28%）和500ml正丁醇，搅拌下升温至70℃溶清，加入20%甲醇氨溶液31.5g，冷却析出晶体。抽滤，滤饼烘干后约4.2g，HPLC图谱显示其中双羧酸杂质含量为4.5%。 将母液蒸馏回收溶剂，浓缩物中加入500ml水使溶清，用浓盐酸调PH=1.74，析出晶体。抽滤，将滤饼烘干得产品45.6g，HPLC含量为99.6%，双羧酸杂质含量为0.04%，精制收率91.2%。 实施例4 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种普仑司特中间体苯丁氧苯甲酸的精制纯化方法，该方法包括以下步骤：（1）成盐反应：将1份重量的苯丁氧苯甲酸粗品（底物）加入适量的质子性或非质子性溶剂中，搅拌升温至固体溶解，再加入一定量的无机碱或有机碱的水溶液或醇溶液，搅拌使与苯丁氧苯甲酸充分成盐；（2）对成盐溶液进行后处理使析出高纯度苯丁氧苯甲酸晶体：将成盐溶液中析出的杂质‑双羧酸盐固体滤去，对滤液进行蒸馏浓缩，向浓缩物中加入适量水使成均相水溶液，再酸化使析出晶体，滤取即获得高纯度的苯丁氧苯甲酸产品，其HPLC.纯度大于99.5％，精制收率85~92%。
【技术特征摘要】
1.一种普仑司特中间体苯丁氧苯甲酸的精制纯化方法，该方法包括以下步骤：
（1）成盐反应：
将1份重量的苯丁氧苯甲酸粗品（底物）加入适量的质子性或非质子性溶剂中，搅拌升温至固体溶解，再加入一定量的无机碱或有机碱的水溶液或醇溶液，搅拌使与苯丁氧苯甲酸充分成盐；
（2）对成盐溶液进行后处理使析出高纯度苯丁氧苯甲酸晶体：
将成盐溶液中析出的杂质-双羧酸盐固体滤去，对滤液进行蒸馏浓缩，向浓缩物中加入适量水使成均相水溶液，再酸化使析出晶体，滤取即获得高纯度的苯丁氧苯甲酸产品，其HPLC.纯度大于99.5％，精制收率85~92%。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用的质子性溶剂为C1-4的醇类，非质子性溶剂为二氯甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜维平，周艳婷，
申请(专利权)人：重庆圣华曦药业股份有限公司，重庆汇智药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85
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