一种双硫仑肠溶片剂及其制备方法技术

本发明专利技术的目的在于利用现代化药剂技术提供一种稳定性好、生物利用度高、毒副作用小的抗肿瘤双硫仑肠溶片剂。该双硫仑肠溶片剂由内到外依次由下列成分组成：a.由双硫仑和可药用辅料组成的片芯；b.由隔离材料组成的中间隔离层；c.由肠溶材料和可药用辅料组成的肠溶层；其特征在于：所述片芯是由溶解度增大化处理的双硫仑原料药、稀释剂、崩解剂直接压片或制成颗粒后再加入崩解剂压制而得；其中，稀释剂选自LubriTose乳糖系列、传统辅料中的蔗糖、乳糖、甘露醇、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙中的一种或多种，用量为片芯总重量的30%～50%；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。

【技术实现步骤摘要】
一种双硫仑肠溶片剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，特别提供一种抗肿瘤药物双硫仑的肠溶片剂及其制备方法。
技术介绍
双硫仑（disulfiram，DSF），又名二硫化四乙基秋兰姆、戒酒硫，最初用作橡胶工业中橡胶硫化的催化剂；19世纪30年代DSF第一次作为药物，用作疥疮的治疗；1948年哥本哈根的两名医生Hald和Jacobsen偶然发现服用双硫仑后饮用少量酒，立即能引起面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状，称为双硫仑样反应。基于双硫仑样反应，半个多世纪以来双硫仑一直作为戒酒药在使用。19世纪70年代Lewison第一次研究表明DSF具有抗乳腺癌活性，随后多项研究表明DSF与Cu2+具有明显的体外抗肿瘤活性。目前，德国已经完成AntabuseDSF与标准化疗药物联合用于肺癌治疗的临床研究，美国的犹他大学正在开展AntabuseDSF联合葡萄糖酸铜用于顽固性固体瘤治疗的I期临床研究。双硫仑的化学结构如下：双硫仑（DSF）在抗肿瘤活性方面有以下优点：1）对增殖期肿瘤细胞和肿瘤干细胞具有双重作用。双硫仑通过抑制乙醛脱氢酶（ALDH），抑制肿瘤干细胞的自我更新和分化，在较高浓度的Cu2+存在下，可以抑制非干性细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。2）对肿瘤细胞选择性高。双硫仑对肿瘤细胞的增殖抑制、诱导凋亡作用显著高于正常细胞。3）安全性高，可以长期应用。20世纪70年代开始应用于临床戒酒的治疗，毒性小，可长期应用。然而，双硫仑（DSF）溶解度低且遇水、高温下不稳定，用于戒酒的双硫仑均为口服普通片剂，经口服给药后易在胃酸作用下分解成二乙基二硫代氨基甲酸（DDC），DDC迅速降解成二硫化碳和二乙胺。沈阳药科大学史向国、钟大放等人对双硫仑稳定性考察的过程中发现，双硫仑水溶液在过酸和过碱性条件下均不稳定,在pH为6～7时相对较为稳定。包含双硫仑的口服固体制剂若能采取方法提高双硫仑的溶解度并且设法避开双硫仑与酸性胃液的直接接触而以原形的形式转移到pH接近中性并可迅速吸收的小肠中，必能增加制剂的稳定性从而提高其生物利用度。因此，本专利技术开发了双硫仑的肠溶片剂。现有技术主要公开了双硫仑在抗菌、抗白内障方面的作用及其制剂：在中国专利CN1316422A（公开号）中公开了乐清市超微细化工有限公司专利技术的“二硫化四乙基秋兰姆的制取工艺”。其涉及专利技术了一种二硫化四乙基秋兰姆的制取工艺，并未涉及其作为药物的治疗作用和制剂研究。在中国专利CN101939026A（公开号）中公开了e-生物有限公司专利技术的“抗菌联合治疗”。其涉及专利技术了包含具有治疗活性的咪唑或其衍生物以及双硫仑或其衍生物的组合物，作为用于治疗由多重耐药性细菌造成或引起的感染的组合制剂，未涉及双硫仑的制剂工艺研究。在中国专利CN1408418A（公开号）中公开了沈阳药科大学专利技术的“一种高稳定性抗白内障药物”。其涉及专利技术了一种二乙基二硫代氨基甲酸锌（DDC）2Zn的羟丙基-β-环糊精包合物滴眼液，是一种高稳定性抗白内障药物，具有高生物利用、高安全性和高稳定性的特点。在中国专利CN1376463A（公开号）中公开了沈阳药科大学专利技术的“双硫伦包合物滴眼剂及其制备方法”。其涉及专利技术了一种双硫仑与羟丙基-β-环糊精制成的包合物滴眼剂及其制备方法，可加入支持剂制成冻干滴眼剂；具有水溶性好、稳定性强的特点，可以较好的预防和治疗白内障。在中国专利CN101217956A（公开号）中公开了康宾纳特克斯公司专利技术的“用于治疗肿瘤的组合物和方法”。其涉及专利技术了多种用于治疗肿瘤患者的药物的组合物、治疗肿瘤的方法、多种用于治疗癌症的药物的试剂盒和可能用于治疗肿瘤患者的化合物组合的鉴定方法；其中包含了戒酒硫（即双硫仑）与抗炎药金诺芬的组合。经专利和文献检索，未见报道双硫仑在用于治疗肿瘤方面的制剂产品，并且无双硫仑肠溶片剂的研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于利用现代化药剂技术提供一种稳定性好、生物利用度高、毒副作用小的抗肿瘤双硫仑肠溶片剂。本专利技术公开了一种双硫仑肠溶片剂，在利用各种现代化增溶技术增加双硫仑溶解度的基础上再采用崩解剂内、外添加的方法，保障了制剂的快速崩解、良好释放，减少了批间溶出度差异，使得制备参数有一个合理的弹性空间，易于放大工业化生产，有较大的实用价值。同时，本专利技术的双硫仑固体制剂通过肠溶包衣增加了制剂在体内的稳定性。本专利技术具体提供了一种双硫仑肠溶片剂，由内到外依次由下列成分组成：a.由双硫仑和可药用辅料组成的片芯；b.由隔离材料组成的中间隔离层；c.由肠溶材料和可药用辅料组成的肠溶层；其特征在于：所述片芯是由溶解度增大化处理的双硫仑原料药、稀释剂、崩解剂直接压片或制成颗粒后再加入崩解剂压制而得；其中，稀释剂选自新型复配辅料中的美国Kerry公司LubriTose乳糖系列、传统辅料中的蔗糖、乳糖、甘露醇、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙中的一种或多种，用量为片芯总重量的10%～70%，优选20%～50%；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。本专利技术所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于：所述崩解剂采用内、外添加法添加，内加用量为片芯总重量的5%～15%，外加用量为片芯总重量的2%～8%。本专利技术所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于：在片芯中还包含助流剂，所述助流剂为微粉硅胶，用量为片芯总重量的0.2%～2%。本专利技术所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于：增大双硫仑原料药溶解度的前处理方法可以从如下方法中选择：a.利用固体分散技术将双硫仑与适宜辅料组成固体分散体;固体分散技术中所用载体选自聚乙二醇类、聚维酮PVP类、表面活性剂泊洛沙姆188和聚氧乙烯、纤维素衍生物、共聚维酮PVP/VA64和soluplus中的一种或多种，用量为片芯总重的20～70%，优选30%～50%；b.利用干法研磨技术将双硫仑与适宜辅料混合研磨制成药物微晶；采用干法研磨技术将双硫仑原料药与适宜辅料混合制成微晶，使90%的颗粒在40μm以下。显微镜下双硫仑微晶表面包裹有辅料层，抑制双硫仑微晶长大。混合制取微晶的辅料选自新型复配辅料LubriTose乳糖系列、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂泊洛沙姆188和聚氧乙烯、纤维素衍生物、共聚维酮PVP/VA64、soluplus中的一种或多种，用量为片芯总重的10～60%，优选20%～40%。其中，双硫仑制成固体分散体后，肠溶片剂在制备过程中不必加隔离衣；本专利技术所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于，在隔离层中，还含有增塑剂、遮光剂、抗粘剂之一种或多种；其中，隔离材料选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、巴斯夫共聚维酮PVP/VA64、藻酸钠、欧巴代系列、尤特奇系列、美多秀系列隔离配方中的一种或几种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种；遮光剂选自二氧化钛；抗粘剂选自滑石粉；所述隔离层的增重为片芯重量的1%～10%。本专利技术所述高生物利用度的双硫仑肠溶片剂，其特征在于，在肠溶层中，肠溶材料选自聚乙烯类、丙烯酸树脂类、纤维素类、纤维素酯类、欧巴代系列肠溶配方中的一种或几种；肠溶衣对包隔离层本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双硫仑肠溶片剂，由内到外依次由下列成分组成：a.由双硫仑和可药用辅料组成的片芯；b.由隔离材料组成的中间隔离层；c.由肠溶材料和可药用辅料组成的肠溶层；其特征在于：所述片芯是由溶解度增大化处理的双硫仑原料药、稀释剂、崩解剂直接压片或制成颗粒后再加入崩解剂压制而得；其中，稀释剂选自LubriTose乳糖系列、蔗糖、乳糖、甘露醇、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙中的一种或多种，用量为片芯总重量的20%～50%；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种双硫仑肠溶片剂，由内到外依次由下列成分组成：a.由双硫仑和可药用辅料组成的片芯；b.由隔离材料组成的中间隔离层；c.由肠溶材料和可药用辅料组成的肠溶层；其特征在于：所述片芯是由溶解度增大化处理的双硫仑原料药、稀释剂、崩解剂直接压片或制成颗粒后再加入崩解剂压制而得；其中，稀释剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙中的一种或多种，用量为片芯总重量的20%～50%；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种；增大双硫仑原料药溶解度的前处理方法可以从如下方法中选择：a.利用固体分散技术将双硫仑与适宜辅料组成固体分散体;固体分散技术中所用载体选自聚乙二醇类、聚维酮PVP类、表面活性剂泊洛沙姆188和聚氧乙烯、纤维素衍生物、共聚维酮PVP/VA64和soluplus中的一种或多种，用量为片芯总重的30%～50%；b.利用干法研磨技术将双硫仑与适宜辅料混合研磨制成药物微晶；干法研磨技术中所用共研磨载体选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂泊洛沙姆188和聚氧乙烯、纤维素衍生物、共聚维酮PVP/VA64、soluplus中的一种或多种，用量为片芯总重的20%～40%；所述双硫仑肠溶片剂的制备方法包括以下几个步骤：1）将双硫仑进行增大溶解度的预处理后，与药学上可接受的辅料混合、粉末直接压片；或与药学上可接受的辅料混合、制粒后，再与外加崩解剂混合、压片；2）将步骤1）制得的片剂包隔离衣；3）将步骤2）制得的片剂包肠溶衣。2.按照权利要求1所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于：所述崩解剂采用内、外添加法添加，内加用量为片芯总重量的5%～15%，外加用量为片芯总重量的2%～8%。3.按照权利要求1所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于：在片芯中还包含助流剂，所述助流剂为微粉硅胶，用量为片芯总重量的0.2%～...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐星，张宇，荆广会，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21