氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物。具体地，本发明专利技术公开了式(I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明专利技术的化合物可用于治疗和/或预防蛋白激酶相关性疾病，例如细胞增殖性疾病、癌症、免疫性疾病等。

【技术实现步骤摘要】
氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
本专利技术属于医药领域。具体地，本专利技术涉及新型的氘代二氨基嘧啶化合物以及含该化合物的药物组合物。
技术介绍
间变性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphomakinase，ALK)是胰岛素受体酪氨酸激酶超家族的成员之一，ALK融合蛋白、突变和过度表达与多种疾病相关。ALK最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（Anaplasticlargecelllymphoma，ALCL）细胞系中，由2号及5号平衡染色体易位所形成的融合蛋白质基因包含了ALK基因的3’端部分（包括胞内结构域及蛋白激酶结构域）及核仁磷酸蛋白基因（Nucleophosmin，NPM基因）。已经发现了二十多种由不同的染色体重排后产生的ALK融合蛋白，它们参与包括间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤等的发病。EML4-ALK融合蛋白和其他四种ALK融合蛋白在约5％的非小细胞肺癌的发生中发挥根本性的作用。ALK融合蛋白涉及的下游信号途径涉及Ras/Raf/MEK/ERK1/2细胞增殖模块和JAK/STAT细胞存活途径，这一错综复杂的信号转导网络，影响细胞增殖、分化和凋亡。ALK激酶抑制剂可以用于治疗癌症、自身免疫性疾病等。2011年8月，辉瑞公司的选择性ALK和c-Met双重抑制剂crizotinib(商品名Xalkori)被美国食品药品管理局批准用于治疗晚期肺小细胞肺癌。crizotinib在临床应用中具有耐药性问题，由此激发了开发第二代ALK激酶抑制剂类药物，用于治疗非小细胞肺癌和其他疾病。二氨基嘧啶化合物及衍生物是一类蛋白激酶如ALK激酶的抑制剂。在专利WO2008073687和WO2012106540中公开了系列嘧啶环2，4-位双取代的二氨基嘧啶衍生物。其中，化合物LDK378是选择性的ALK激酶抑制剂，化学名为5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺，具有治疗癌症和细胞增殖性疾病以及其它相关疾病中的用途，目前该化合物正处于治疗细胞增殖性疾病(如非小细胞肺癌)的临床二期研究中。虽然靶向抑制不同蛋白激酶对于治疗激酶相关性疾病是有益的，但是发现具有特异性抑制某些蛋白激酶且具有很好口服生物利用度等具有成药性的新型化合物还是非常具有挑战性的工作。另外，目前市场上的一些蛋白激酶抑制剂存在一定毒副作用和耐药性等问题。因此，本领域仍需要开发对蛋白激酶(如ALK激酶)具有抑制活性或更好药效学/药代动力学性能的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新型的具有ALK激酶抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物及其用途。在本专利技术的第一方面中，提供了一种式(I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：式中：R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R15a、R15b、R15c、R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a和R20b各自独立地为氢、氘或卤素；R8为氢、氘、卤素、氰基、未氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、一次或多次氘代的或全氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；附加条件是R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R15a、R15b、R15c、R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a或R20b中至少一个是氘代的或氘。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015%)，较佳地大于30%，更佳地大于50%，更佳地大于75%，更佳地大于95%，更佳地大于99%。在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子,更佳地2个氘原子，更佳地4个氘原子，更佳地6个氘原子。在另一优选例中，R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c和R3各自独立地为氘或氢；在另一优选例中，R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b和R14c各自独立地为氘或氢；在另一优选例中，R15a、R15b和R15c各自独立地为氢或氘；在另一优选例中，R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a和R20b各自独立地为氘或氢；在另一优选例中，R8分别独立地选自：卤素、氰基、一次或多次氘代的或全氘代的甲基或甲氧基、或三氟甲基；在另一优选例中，R3是氘；在另一优选例中，R8是氯；在另一优选例中，R12是氘；在另一优选例中，R15a、R15b和R15c是氘；在另一优选例中，R19a、R19b、R20a和R20b是氘；在另一优选例中，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((d7-异丙基）磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N2-(2-（d7-异丙氧基）-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-(d3-甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-d-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(2,2,6,6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(2,2,4,6,6-d5-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N2-(2-(d7-异丙氧基)-5-甲基-4-(2,2,6,6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((d7-异丙基）磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(4-d-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-(d3-甲基)-4-(4-d-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N2-(2-(2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：其中：R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R15a、R15b、R15c、R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a和R20b各自独立地为氢、氘或卤素；R8为氢、氘、卤素、氰基、未氘代的C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基、一次或多次氘代的或全氘代的C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基，或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基；附加条件是R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R15a、R15b、R15c、R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a或R20b中至少一个是氘代的或氘。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物、或其药学上可接受的盐：其中：R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R15a、R15b、R15c、R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a和R20b各自独立地为氢、氘或卤素；R8为卤素；且式(I)化合物至少含有4个氘原子；附加条件是R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R19a、R19b、R20a或R20b中至少一个是氘代的或氘。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c和R3各自独立地为氘或氢。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b和R14c各自独立地为氘或氢。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R15a、R15b和R15c各自独立地为氘或氢。5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a和R20b各自独立地为氘或氢。6.如权利要求1-5中任一所述的化合物，其特征在于，R8是氯。7.如权利要求1-5中任一所述的化合物，其特征在于，R12是氘。8.如权利要求1-5中任一所述的化合物，其特征在于，R19a、R19b、R20a和R20b是氘。9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物至少含有6个氘原子。10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值:562；MS测量值:563(M+H)+，585(M+Na)+。12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物为其具有如下特征：...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕彬华，
申请(专利权)人：苏州泽璟生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32