三唑大环系统技术方案

本发明专利技术提供了新的拟肽大环化合物及其制备方法和用途，以及氨基酸类似物和形成大环的连接体及用于其制备的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
三唑大环系统 本申请是2008年2月25日提交的专利技术名称为三唑大环系统的第 200880009510. 8号中国专利申请的分案申请。 交叉参考 本申请要求2007年2月23日提交的美国临时申请第60/903, 073号的优先权，本 文引入该申请作为参考。 专利技术背景 肽在药物应用中变得日益重要。未修饰的肽由于构象的柔性，经常具有较差的代 谢稳定性、较差的细胞渗透性和发生混杂的结合。为了改善这些性质，研究人员已通过包括 二硫键形成、酰胺键形成和碳-碳键形成的多种方法产生了环肽和拟肽（peptidomimetic) (Jackson 等人（1991), J. Am. Chem. Soc. 113 :9391-9392 ;Phelan 等人（1997), J. Am. Chem. Soc. 119 :455-460 ;Taylor(2002)，Biopolymers66 :49-75 Brunei 等人（2005)，Chem. Commun. (20) :2552-2554 ;Hiroshige 等人（1995)，J.Am. Chem. Soc. 117:11590-11591 ; Blackwell 等人（1998), Angew. Chem. Iht. Ed. 37 :3281-3284 ;Schafmeister 等人（2000), J. Am. Chem. Soc. 122 :5891-5892)。这些方法的局限性包括较差的代谢稳定性（二硫键和酰 胺键）、较差的细胞渗透性（二硫键和酰胺键）和潜在毒性金属的使用（对于碳-碳键的形 成）。因此，非常需要改进方法以产生具有增强的构象刚性、代谢稳定性和细胞渗透性的肽 和拟肽。本专利技术满足了本领域中的这些和其它的需要。 专利技术概述 本文提供了式（I)的拟肽大环化合物：本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的拟肽大环化合物：其中：A、C、D和E各自独立地是天然或非天然的氨基酸；各个B独立地是天然或非天然的氨基酸、氨基酸类似物、‑[NH‑L3‑CO‑]、[‑NH‑L3‑SO2‑]或[‑NH‑L3‑]；R1和R2独立地是‑H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素取代的；R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选被R5取代；L是式的形成大环的连接体；L1、L2和L3独立地是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、亚杂环芳基或[‑R4‑K‑R4‑]n，各基团任选被R5取代；各个R4独立地是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；各个K独立地是O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；各个R5独立地是卤素、烷基、‑OR6、‑N(R6)2、‑SR6、‑SOR6、‑SO2R6、‑CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；各个R6独立地是‑H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；R7是‑H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选被R5取代，或作为与D残基所形成的环状结构的一部分；R8是‑H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选被R5取代，或作为与E残基所形成的环状结构的一部分；v是1‑1000的整数；w是1‑1000的整数；x是0‑10的整数；y是0‑10的整数；z是0‑10的整数；且n是1‑5的整数。...

【技术特征摘要】
2007.02.23 US 60/903,0731.式（I)的拟肽大环化合物：其中： A、C、D和E各自独立地是天然或非天然的氨基酸； 各个B独立地是天然或非天然的氨基酸、氨基酸类似物、 [-NH-L3-S02 -]或[-NH-L3-];札和馬独立地是-Η、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷 基，它们是未取代的或被卤素取代的； 是氧、烧基、稀基、块基、芳基烧基、杂烧基、环烧基、杂环烧基、环烧基烧基、环芳基或 杂环芳基，它们任选被r5取代； L是式的形成大环的连接体； U、L2和L3独立地是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳 基、亚杂环芳基或[-R4-K-R4_]n，各基团任选被馬取代； 各个R4独立地是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或 亚杂芳基； 各个 K 独立地是 0、S、SO、S02、CO、C02 或 CONR3 ; 各个r5独立地是卤素、烷基、-or6、-n(r6)2、-sr 6、-sor6、-so2r6、-co2r 6、荧光部分、放射 性同位素或治疗剂； 各个R6独立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放 射性同位素或治疗剂； 馬是-H、烧基、稀基、块基、芳基烧基、环烧基、杂烧基、环烧基烧基、杂环烧基、环芳基或 杂环芳基，它们任选被R5取代，或作为与D残基所形成的环状结构的一部分； R8是_H、烧基、稀基、块基、芳基烧基、环烧基、杂烧基、环烧基烧基、杂环烧基、环芳基或 杂环芳基，它们任选被R5取代，或作为与E残基所形成的环状结构的一部分； v是1-1000的整数； w是1-1000的整数； X是0-10的整数； y是0-10的整数； Z是0-10的整数；且 η是1-5的整数。2. 如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述L是3. 如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述L是4. 如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述&和R2中的至少一个是烷基、烯 基、块基、芳基烧基、环烧基、环烧基烧基、杂烧基或杂环烧基，它们是未取代的或被齒素取 代的。5. 如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述&和&独立地是烷基、烯基、炔基、 芳基烧基、环烧基、环烧基烧基、杂烧基或杂环烧基，它们是未取代的或被齒素取代的。6. 如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述&和R2中的至少一个是未取代的 或被卤素取代的烧基。7. 如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述&和R2独立地是未取代的或被卤 素取代的烧基。8. 如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述札和R2中的至少一个是甲基。9. 如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述&和R2是甲基。10. 如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述D和E中的至少一个是被高分子 量的脂质或烃取代的天然或非天然的氨基酸。11. 如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述D和E中的至少一个连接于另外 的形成大环的连接体上。12. 如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物的二级结构比相 应的非大环多肽的相应二级结构更稳定。13. 如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述拟肽大环化合物包含α-螺旋。14. 如权利要求13所述的拟肽大环化合物，其中，所述α -螺旋包含1-5圈。15. 如权利要求13所述的拟肽大环化合物，其中，所述α-螺旋比相应的非大环多肽的 α _螺旋更稳定。16. 如权利要求13所述的拟肽大环化合物，其中，所述形成大环的连接体跨越α-螺旋 的1-5圈。17. 如权利要求13所述的拟肽大环化合物，其中，所述形成大环的连接体跨越α-螺旋 的大约1、2、3、4或5圈。18. 如权利要求13所述的拟肽大环化合物，其中，所述形成大环的连接体的长度是 α-螺旋的每圈大约5 Α-大约9 Α。19. 如权利要求13所述的拟肽大环化合物，其中，所述形成大环的连接体跨越α-螺旋 的大约1圈。20. 如权利要求19所述的拟肽大环化合物，其中，所述形成大环的连接体的长度近似 等于大约6个-大约14个碳-碳键的长度。21. 如权利要求19所述的拟肽大环化合物，其中，所述形成大环的连接体的长度近似 等于大约8个-大约12个碳-碳键的长度。22. 如权利要求19所述的拟肽大环化合物，其中，所述大环化合物包含大约18-26个原 子的环。23. 如权利要求13所述的拟肽大环化合物，其中，所述α -螺旋包含大约2圈。24. 如权利要求23所述的拟肽大环化合物，其中，所述形成大环的连接体的长度近似 等于大约8个-大约16个碳-碳键的长度。25. 如权利要求23所...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·M·纳什，
申请(专利权)人：爱勒让治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US