三唑大环系统技术方案

本发明专利技术提供了新的拟肽大环化合物及其制备方法和用途，以及氨基酸类似物和形成大环的连接体及用于其制备的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
三唑大环系统本申请是2008年02月25日提交的专利技术名称为“三唑大环系统”的第200880009510.8号(国际申请号PCT/US2008/054922)中国专利申请的分案申请(申请号：201410299323.5)的再分案申请。交叉参考本申请要求2007年2月23日提交的美国临时申请第60/903,073号的优先权，本文引入该申请作为参考。专利技术背景肽在药物应用中变得日益重要。未修饰的肽由于构象的柔性，经常具有较差的代谢稳定性、较差的细胞渗透性和发生混杂的结合。为了改善这些性质，研究人员已通过包括二硫键形成、酰胺键形成和碳-碳键形成的多种方法产生了环肽和拟肽(peptidomimetic)(Jackson等人(1991),J.Am.Chem.Soc.113:9391-9392；Phelan等人(1997),J.Am.Chem.Soc.119:455-460；Taylor(2002),Biopolymers66:49-75；Brunel等人(2005),Chem.Commun.(20):2552-2554；Hiroshige等人(1995),J.Am.Chem.Soc.117:11590-11591；Blackwell等人(1998),Angew.Chem.Int.Ed.37:3281-3284；Schafmeister等人(2000),J.Am.Chem.Soc.122:5891-5892)。这些方法的局限性包括较差的代谢稳定性(二硫键和酰胺键)、较差的细胞渗透性(二硫键和酰胺键)和潜在毒性金属的使用(对于碳-碳键的形成)。因此，非常需要改进方法以产生具有增强的构象刚性、代谢稳定性和细胞渗透性的肽和拟肽。本专利技术满足了本领域中的这些和其它的需要。专利技术概述本文提供了式(I)的拟肽大环化合物：其中：A、C、D和E各自独立地是天然或非天然的氨基酸；B是天然或非天然的氨基酸、氨基酸类似物、-[NH-L3-CO-]、[-NH-L3-SO2-]或[-NH-L3-]；R1和R2独立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素取代的；R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选被R5取代；L是式的形成大环的连接体(macrocycle-forminglinker)；L1、L2和L3独立地是亚烷基、亚烯基(alkenylene)、亚炔基(alkynylene)、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基(cycloarylene)、亚杂环芳基(heterocycloarylene)或[-R4-K-R4-]n，各任选被R5取代；各个R4是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基(arylene)或亚杂芳基(heteroarylene)；各个K是O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；各个R5独立地是卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；各个R6独立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；R7是-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选被R5取代，或作为与D残基所形成的环状结构的一部分；R8是-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选被R5取代，或作为与E残基所形成的环状结构的一部分；v是1-1000的整数；w是1-1000的整数；x是0-10的整数；y是0-10的整数；z是0-10的整数；且n是1-5的整数。在某些实施方式中，L是在其它的实施方式中，L是在进一步的实施方式中，R1和R2中的至少一个是烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素取代的。在相关的实施方式中，R1和R2独立地是烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素取代的。例如，R1和R2中的至少一个是未取代的或被卤素取代的烷基。在某些实施方式中，R1和R2都独立地是未取代或被卤素取代的烷基。在其它的实施方式中，R1和R2中的至少一个是甲基。在再其它的实施方式中，R1和R2两个都是甲基。在某些实施方式中，D和E中的至少一个是被高分子量的脂质或烃取代的天然或非天然的氨基酸。在其它的实施方式中，D和E中的至少一个连接于另外的形成大环的连接体上。在再其它的实施方式中，拟肽大环化合物的二级结构比相应的非大环多肽的相应的二级结构更稳定。在某些实施方式中，拟肽大环化合物包含α-螺旋。例如，α-螺旋包含1-5圈(turn)。在其它的实施方式中，该α-螺旋比相应的非大环多肽的α-螺旋更稳定。例如，形成大环的连接体可以跨越α-螺旋的1-5圈，如α-螺旋的大约1、2、3、4或5圈。例如，形成大环的连接体的长度可以是α-螺旋的每圈大约-大约在某些实施方式中，形成大环的连接体跨越α-螺旋的大约1圈。在这样的实施方式中，形成大环的连接体的长度近似等于大约6个-大约14个碳-碳键的长度，或可以等于大约8个-大约12个碳-碳键的长度。在相关的实施方式中，大环化合物可以包含大约18-26个原子的环。在其它的实施方式中，形成大环的连接体跨越大约α-螺旋的2圈。在某些实施方式中，形成大环的连接体的长度可以近似等于大约8个-大约16个碳-碳键的长度，或大约10个-大约13个碳-碳键的长度。在相关的实施方式中，大环化合物可以包含大约29-大约37个原子的环。在某些实施方式中，可用于本专利技术的拟肽大环化合物的合成的氨基酸是式IIa或式IIb的化合物：其中，R1和R2独立地是烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素取代的；Q和T各独立地选自亚烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、和[-R4-K-R4-]n，其各是未取代的或被R5取代；K是O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选被R5取代；R4是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；各R5独立地是卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；各个R6独立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；R7和R8独立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂烷基烷基或杂环烷基；R10和R11独立地是-H或任何适于肽合成的保护基；g和h各独立地是0-5的整数，其中，g+h大于1；且n是1-5的整数。在某些实施方式中，化合物是式IIa的化合物，且R1是未取代的或被卤素取代的烷基。在其它的实施方式中，化合物是式IIb的化合物，且R2是未取代的或被卤素取代的烷基。在更其它的实施方式中，化合物是式IIa的化合物，且R1是未取代的烷基。例如，R1可以是甲基。在更加其它的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的拟肽大环化合物：

【技术特征摘要】
2007.02.23 US 60/903,0731.式(I)的拟肽大环化合物：其中：A、C、D和E各自独立地是天然或非天然的氨基酸；各个B独立地是天然或非天然的氨基酸、氨基酸类似物、-[NH-L3-CO-]、[-NH-L3-SO2-]或[-NH-L3-]；R1和R2独立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素取代的；R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选被R5取代；L是式的形成大环的连接体；L1、L2和L3独立地是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、亚杂环芳基或[-R4-K-R4-]n，各基团任选被R5取代；各个R4独立地是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；各个K独立地是O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；各个R5独立地是卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；各个R6独立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；R7是-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选被R5取代，或作为与D残基所形成的环状结构的一部分；R8是-H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选被R5取代，或作为与E残基所形成的环状结构的一部分；v是1-1000的整数；w是1-1000的整数；x是0-10的整数；y是0-10的整数；z是0-10的整数；且n是1-5的整数。2.如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述L是3.如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述L是4.如权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中，所述R1和R2中的至少一个是烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素取代的。5.式IIa或式IIb的化合物：其中，R1和R2独立地是烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素取代的；Q和T各独立地选自亚烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、和[-R4-K-R4-]n，其各是未取代的或被R5取代；各个K独立地是O、S、SO、SO2、CO、CO2或...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·M·纳什，
申请(专利权)人：爱勒让治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US