本申请涉及免疫学领域，具体地，涉及呼吸道合胞病毒(RSV)表面蛋白的疫苗组合物，融合物(F)和糖蛋白(G)蛋白质亚单位疫苗，优选与免疫细胞靶向和增强物——纳米乳液混合，以引起保护性免疫应答和避免疫苗疫苗引起的疾病加重。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳米乳液呼吸道合胞病毒（RSV)亚单位疫苗 相关申请的交叉参考 本申请要求美国临时申请号61/533, 062--2011年9月9日提交--的权益，其 通过引用被具体并入。 本申请的领域 本申请涉及免疫学领域，尤其地，涉及纳米乳液呼吸道合胞病毒（RSV)疫苗组合 物，其包括与纳米乳液佐剂组合的至少一种RSV免疫原。RSV免疫原可以是任意合适的RSV 抗原，诸如RSV表面蛋白质、融合物（F)和糖蛋白（G)蛋白质，以形成亚单位疫苗。纳米乳 液RSV疫苗引起保护性免疫应答并且避免疫苗引起的疾病加重。 专利技术的背景 呼吸道合胞病毒（RSV)是世界范围内幼儿和老人中严重呼吸疾病的主要原因，并 且，没有疫苗可对抗该病原体。人呼吸道合胞病毒（HRSV)是婴儿急性下呼吸道疾病的最常 见病原，并且，在一生中可导致反复感染。其被归于副黏液病毒科（paramyxoviridae)肺病 毒（pneumovirus)属。如该科中的其他成员一样，HRSV具有两种主要的表面糖蛋白（G和 F)，其在感染周期的初始阶段发挥重要作用。G蛋白介导病毒到细胞表面受体的附着，而F 蛋白促进病毒和细胞膜的融合，使得病毒核糖核蛋白进入细胞质。 呼吸道合胞病毒（RSV)感染常常导致细支气管炎，并且是发达国家中婴儿住院的 主要原因。另外，RSV日益被描述为老年患者、移植患者和慢性阻塞性肺疾病（C0PD)患者 中的主要病原体（Hacking and Hull，2002)。开发安全和免疫原性疫苗以解决婴儿和老年 群体展现出独特的时机。 之前的疫苗制剂的病毒灭活方法诸如甲醛导致肺疾病加重和死亡率增加。对于 病毒疫苗开发以解决RSV的广泛研究已经取得有限的成功。RSV疫苗开发的一些主要挑战 包括，感染的早期、先天免疫逃避、不引起预防感染的免疫性的自然感染失败和与疫苗稳定 性、纯度、再现性和效价有关问题有关联的疫苗-加重疾病的证明（Graham, 2011 ;Swanson and Settembre，2011)〇 方法已经包括用福尔马林灭活病毒和在感染RSV时证明疫苗引起的疾病加重。如 下的观察对于产生中和抗体是必要的：福尔马林灭活的疫苗已经显示疾病加重，包括显示 对于预防加重重要的偏移的免疫应答对于保护性免疫应答和使F蛋白质处于其原始状态 以维持构象表位是必要的（Krujigen，2011 ;Swanson2011 ;McLellan等，2011)。对于福 尔马林-灭活的RSV疫苗疾病加重不归因于G蛋白质和G蛋白质抗体可降低病毒滴度和 实际上保护免受疾病加重的证明表明，G蛋白质可被并入到候选疫苗中（Radu等，2010 ; Haynes等，2009 Johnson等，2004)。减毒活疫苗的应用已经取得有限的成功，因为已经 显示疫苗是最低免疫原性的（Gomez等2009)。重组病毒表达的F和G蛋白质疫苗的应用 显示与下列有关的免疫原性降低：低抗原表达水平、瞬时表达水平、细胞特异性和对于纯化 F蛋白质在结构上可以是不成熟的并且不是引起中和抗体的适当形式的证明（Singh and Dennis，2007 ;Kim等，2010)。在应用亚单位疫苗时，具有最佳F蛋白质水平对于引起适当 的免疫应答是至关重要的，因为亚单位疫苗已经通过F和G蛋白质的低效和不适当表达而 被阻止（Nallet等，2009;Huang and Lawlor2010)。对于含有F蛋白质、甚至还有佐剂的 亚单位疫苗不是完全保护性的和最佳的观察（Langley等，2009)表明，病毒体内F蛋白质 以其初始状态的呈递对于用作疫苗是重要的。 与纳米乳液有关的之前的教导描述在美国专利号6, 015, 832中，该专利涉及灭 活革兰氏阳性细菌、细菌芽孢或革兰氏阴性细菌的方法。该方法包括使革兰氏阳性细菌、 细菌芽孢或革兰氏阴性细菌与灭活细菌的（或灭活细菌芽孢的）乳液接触。美国专利 号6, 506, 803涉及利用乳液杀死或中和人体上或人体中的微生物剂（例如，细菌、病毒、 孢子、真菌的方法。美国专利号6, 559, 189涉及净化样品（人、动物、食品、医疗器械等） 的方法，包括使样品与纳米乳液接触。纳米乳液在与细菌、病毒、真菌、原生动物或孢子 接触时杀死病原体或使病原体失去能力。抗微生物纳米乳液包括季铵化合物、乙醇/甘 油/PEG之一和表面活性剂。美国专利号6, 635, 676涉及两种不同的组合物和通过用任 一组合物处理样品而净化样品的方法。组合物1包括乳液，其是抵抗细菌、病毒、真菌、 原生动物和孢子的抗微生物乳液。乳液包括油和季铵化合物。美国专利号7, 314, 624涉 及引起对免疫原的免疫应答的方法，包括用免疫原和纳米乳液的组合通过黏膜表面处理 对象。纳米乳液包括油、乙醇、表面活性剂、季铵化合物和蒸馏水。US-2005-0208083和 US-2006-0251684涉及纳米乳液，其含具有优选尺寸的小滴。US-2007-0054834涉及包 括季铵卤化物的组合物和利用其治疗感染状况的方法。季铵化合物可被提供作为乳液 的部分。US-2007-0036831和US2011-0200657涉及纳米乳液，其包括抗炎剂。描述纳米 乳液的其它出版物包括美国专利号8,226,965，Methods of treating fungal, yeast and mold infections ；US2009-0269394, Methods and compositions for treating onychomycosis ；US2010_0075914, Methods for treating herpes virus infections； US2010-0092526,Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same，';US2010_0226983,Compositions for treatment and prevention of acne, methods of making the compositions, and methods of use thereof ；US2012_0171249, Compositions for inactivating pathogenic microorganisms, methods of making the compositions, and methods of use thereof；和 US2012-0064136, Anti-aging and wrinkle treatment methods using nanoemulsion compositions，'。然而，这些参考文献 均未教导本专利技术的方法、组合物和试剂盒。 尤其地，美国专利号7, 314, 624描述纳米乳液疫苗。然而，该参考文献没有教导利 用本专利技术的免疫原引起对RSV的保护性免疫应答的能力。 涉及疫苗的现有技术包括，例如美国专利号7,731，967，Composition for inducing immune response（Novartis)，其描述抗原/佐剂复合物-包括至本文档来自技高网...
【技术保护点】
疫苗组合物，包括：(a)至少一种呼吸道合胞病毒(RSV)表面抗原或其抗原片段；和(b)免疫增强型纳米乳液或其稀释物，包括小滴，其平均大小为约1000nm或更小，和：(i)含水相；(ii)至少一种油；(iii)至少一种表面活性剂；和(iv)至少一种有机溶剂；其中所述至少一种RSV表面抗原包括在所述纳米乳液中。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.09 US 61/533,0621. 疫苗组合物，包括： (a) 至少一种呼吸道合胞病毒（RSV)表面抗原或其抗原片段；和 (b) 免疫增强型纳米乳液或其稀释物，包括小滴，其平均大小为约lOOOnm或更小，和： (i) 含水相； (ii) 至少一种油； (iii) 至少一种表面活性剂；和 (iv) 至少一种有机溶剂； 其中所述至少一种RSV表面抗原包括在所述纳米乳液中。2. 权利要求1所述的疫苗组合物，其中所述表面抗原是RSV F蛋白质、RSVG蛋白质、 RSV F蛋白质的抗原片段、RSV G蛋白质的抗原片段、或其任意组合。3. 权利要求1或权利要求2所述的疫苗组合物，其中所述RSV表面抗原来自人呼吸道 合胞病毒，其以HRSV-L19保藏在美国典型培养物保藏中心（ATCC)。4. 权利要求1-3任一项所述疫苗组合物，其中所述RSV表面抗原还包括至少一种指示 减毒表型的核苷酸修饰。5. 权利要求1-4任一项所述疫苗组合物，其中所述RSV表面抗原或其抗原片段存在于 融合蛋白质中。6. 权利要求1-5任一项所述疫苗组合物，其中所述RSV表面抗原是RSV F蛋白质的肽 片段、RSV G蛋白质的肽片段、或其任意组合。7. 权利要求1-6任一项所述疫苗组合物，其中所述RSV表面抗原是多价的。8. 权利要求7所述组合物，其中所述多价表面抗原是RSV F蛋白质、RSV G蛋白质、RSV F蛋白质的抗原片段、RSV G蛋白质的抗原片段、或其任意组合。9. 权利要求1-8任一项所述疫苗组合物，其中所述免疫增强型纳米乳液能够诱发Thl 免疫应答、Th2免疫应答、Th 17免疫应答、或其任意组合。10. 权利要求1-9任一项所述疫苗组合物，还另外包括佐剂。11. 权利要求1-10任一项所述疫苗组合物，还包括至少一种药学上可接受的载体。12. 权利要求1-11任一项所述疫苗组合物，其中所述疫苗组合物被配制，用于经肠胃 夕卜、口服、鼻内或直肠施用。13. 权利要求12所述疫苗组合物，其中所述肠胃外施用是通过皮内、皮下、腹膜内或肌 肉内注射。14. 权利要求1-13任一项所述疫苗组合物，还包括分离的RSV病毒体颗粒。15. 权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·毕缇寇，T·韩缪达，
申请(专利权)人：纳诺碧欧公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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