目前已显示内皮糖蛋白是一种降低与心力衰竭(尤其是心肌纤维化)相关的疾病症状的重要治疗靶标。可溶性内皮糖蛋白被鉴定为一种TGFβ1活性的拮抗剂，而膜结合内皮糖蛋白被鉴定为心力衰竭中促进TGFβ1活性的必要成分。因此本发明专利技术的特征是提供治疗患有心力衰竭或相关病症的患者的方法和试剂盒，其通过给予一种通过直接抑制膜结合内皮糖蛋白或者促进可溶性内皮糖蛋白表达来降低TGFβ1信号传导的组合物来进行。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】心力衰竭及相关病症的治疗联邦政府提供资金研究的声明 本专利技术是由美国政府支持，在国家健康中心授予的拨款(拨款编号HL094909)下完成的。政府具有本专利技术的某些权力。专利技术背景 本专利技术涉及心力衰竭的治疗和降低纤维化(特别是心肌纤维化)的方法。心力衰竭是影响世界2千4百万个体的发病率和死亡率的主要原因(Rosamond etal., Circulation 117:e25-146, 2008, Cowie et al., Eur.Heart.J.18:208-25，1997，Davies et al., Lancet 358:439-44，2001)。不考虑损伤的机理，左心室(LV)功能的逐渐衰弱导致LV体积和压力超负荷的增加。这种血液动力学刺激激活数种信号传导级联，其改变心脏的结构和功能，即一种被称为心脏重塑的过程。持续的血液动力学超载荷导致心肌肥大和间质性纤维化，随后导致肌细胞坏死和更换纤维化日益恶化。在从严重负载到代偿性肥大的心脏重塑的各个阶段，都涉及各种信号传导级联(Berketal.，J.Clin.1nvest.117:568-75, 2007)。专利技术概述 如下详述的，本专利技术人发现TGFii 1-介导的通过内皮糖蛋白受体的信号传导促进心肌组织的损伤，特别是心肌纤维化，这可在患有心力衰竭的个体中观察到。重要的是，本专利技术人还发现内皮糖蛋白(sEng)的水溶性形式对这些作用具有防护性，推测可能是通过其结合TGFii I的能力并由此降低通过内皮糖蛋白膜结合受体形式(mEng)的信号传导。此外，研究者已认定降低mEng的表达或活性还能限制心脏中TGFii I的信号传导，导致限定的纤维化并改善存活率。因此在第一方面，本专利技术的特征在于一种在有需要的患者中治疗或预防性治疗心力衰竭(例如充血性心力衰竭、心脏收缩性心力衰竭或心脏舒张性心力衰竭)、左心室功能素乱(例如无症状左心室功能素乱或心肌梗塞后左心室功能素乱)、右心室功能素乱、闻血压(例如成人或儿科)、急性心肌梗塞或后壁心肌梗塞的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的一种组合物，该组合物抑制内皮糖蛋白活性并由此抑制TGFii I的信号传导。所述组合物可包括一种可溶性多肽，其中该多肽包括可溶性内皮糖蛋白的氨基酸序列，例如SEQID NO:1或SEQ ID NO: 2的氨基酸26-586，或者其TGF β 1_抑制片段或类似物。在某些实施方案中，所述可溶性内皮糖蛋白类似物具有与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO: 2的氨基酸26-586基本相同(例如至少70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)的氨基酸序列。在其它实施方案中，所述组合物包括抗体或其抗原结合片段(例如本文所述的任何抗体或抗体片段，如单链抗体(scFv)、Fab、Fab’ 2、scFv、SMIP、双抗体、纳米抗体(nanobody)、适配体或结构域抗体)。所述抗体可以是所述内皮糖蛋白受体的任何成分的拮抗剂，例如结合mEng。在其它实施方案中，所述组合物包含一种能够降低mEng表达的siRNA分子。在特别的实施方案中，给予所述组合物导致心肌纤维化的降低。在某些实施方案中，所述患者正患有或已患有冠状动脉疾病、先天性心脏病、心脏病发作、心脏瓣膜疾病或心律不齐。在特别的实施方案中，给药是静脉内、口服、肌肉内、关节内、皮下、腹膜内或病灶内给药。在另一方面，本专利技术的特征是一种试剂盒，其包括(a) —种抑制内皮糖蛋白活性的组合物(例如本文所述或本专利技术第一方面所述的任何组合物，如可溶性内皮糖蛋白或其片段或类似物)；和(b)该组合物用于治疗下列疾病的给药说明书:心力衰竭、左心室功能紊乱、右心室功能紊乱、高血压、急性心肌梗塞、后壁心肌梗塞或任何本文所述的其它病症或疾病。在另一方面，本专利技术的特征是在患者中降低纤维化(例如心肌纤维化)的一种方法。该方法包括给予(例如静脉内、口服、肌内、关节内、皮下、腹膜内或病灶内)患者有效量的抑制TGFii 1-介导的内皮糖蛋白信号传导的一种组合物。所述组合物可包括一种可溶性多肽，其中所述多肽包括可溶性内皮糖蛋白的氨基酸序列或者其TGFii 1-抑制片段或类似物，例如其中可溶性内皮糖蛋白包括SEQ ID NO:1或SEQ ID NO: 2的氨基酸26-586，或者其中可溶性内皮糖蛋白类似物具有与天然存在的人可溶性内皮糖蛋白序列至少90%相同的氨基酸序列。在另一实施方案中，所述组合物包括抗体或其抗原结合片段(例如其中所述抗体是一种所述内皮糖蛋白受体的拮抗剂，例如结合所述内皮糖蛋白受体的抗体)。在其它实施方案中，所述组合物包含一种能够降低内皮糖蛋白表达的siRNA分子。所述患者可能正患有选自下列的病症:心力衰竭(例如充血性、心脏收缩性或心脏舒张性心力衰竭)、左心室功能素乱(例如无症状的左心室功能素乱或者心肌梗塞后的左心室功能素乱)、右心室功能紊乱、高血压(例如成人高血压或儿科高血压)、急性心肌梗塞或后壁心肌梗塞。在特别的实施方案中，所述患者正患有或已患有冠状动脉疾病、先天性心脏病、心脏病发作、心脏瓣膜疾病或心律不齐。 “患者”指人类或非人类动物(例如哺乳动物)。在患者中“治疗”疾病、紊乱或病症指通过给予患者治疗剂降低至少疾病、紊乱或病症的病征。[0011 ] 在患者中“预防性治疗”疾病、素乱或病症指通过在疾病症状开始如，给予患者治疗剂降低疾病、紊乱或病症的出现频率或者减轻疾病、紊乱或病症的严重性。“可溶性内皮糖蛋白”指一种多肽，其包括内皮糖蛋白的胞外域，但不包括内皮糖蛋白的跨膜或胞浆区，并具有降低TGFii 1-介导的所述内皮糖蛋白受体的激活的能力。可溶性内皮糖蛋白可包括图10中所示的SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸26-586。“可溶性内皮糖蛋白片段”指可溶性内皮糖蛋白的至少4、5、6、8、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、100、125、150、175、200、225、250、300、350、400 或 450 个氨基酸的片段。“膜结合内皮糖蛋白(mEng) ”指全长度的内皮糖蛋白，包括细胞外、跨膜和胞浆域(氨基酸1-633)。内皮糖蛋白的两种长(L)-和短(S)-同种型都包括在mEng的定义中。“基本一致”或“基本相同”指一种多肽或多核苷酸序列，其与参考序列分别具有相同的多肽或多核苷酸序列，或者分别具有特定百分比的氨基酸残基或核苷酸，当两个序列最佳对齐时，其在与参考序列中相应的位置处是相同的。例如，与参考序列“基本相同”的氨基酸序列具有至少 50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的与参考氨基酸序列的同一性。对于多肽，对比序列的长度一般将为至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、50、75、90、100、150、200、250、300 或 350 个连续的氨基酸(例如全长序列)。对于核酸，对比序列的长度一般将为至少5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连续的核苷酸(例如全长核苷酸序列)。序列一致性可采用本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种在有需要的患者中治疗或预防性治疗心力衰竭、左心室功能紊乱、右心室功能紊乱、高血压、急性心肌梗塞或后壁心肌梗塞的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的抑制TGFβ1‑介导的内皮糖蛋白信号传导的组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.01 US 61/513，930;2011.12.21 US 61/578，4771.一种在有需要的患者中治疗或预防性治疗心力裳竭、左心室功能素乱、右心室功能紊乱、高血压、急性心肌梗塞或后壁心肌梗塞的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的抑制TGFii 1-介导的内皮糖蛋白信号传导的组合物。2.权利要求1的方法，其中所述组合物包含可溶性多肽，所述多肽包含可溶性内皮糖蛋白的氨基酸序列或者其TGF β 1-抑制片段或类似物。3.权利要求2的方法，其中所述可溶性内皮糖蛋白包含SEQID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸26-586。4.权利要求2的方法，其中所述可溶性内皮糖蛋白类似物具有与天然存在的人可溶性内皮糖蛋白序列至少90%相同的氨基酸序列。5.权利要求1的方法，其中所述组合物包含抗体，或者其抗原结合片段。6.权利要求5的方法，其中所述抗体是内皮糖蛋白受体的拮抗剂。7.权利要求6的方法，其中所述抗体结合所述内皮糖蛋白受体。8.权利要求1的方法，其中所述组合物包含一种能够降低内皮糖蛋白表达的SiRNA分子。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述给药导致心肌纤维化的降低。10.权利要求1- 9中任一项的方法，其中所述心力衰竭是充血性心力衰竭。11.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述心力衰竭是心脏收缩性或心脏舒张性心力衰竭。12.权利要求1-11中任一项的方法,其中所述患者正患有或已患有冠状动脉疾病。13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述患者正患有或已患有先天性心脏病、心脏病发作、心脏瓣膜疾病或心律不齐。14.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述高血压为成人高血压或儿科高血压。15.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述左心室功能紊乱是一种无症状的左心室功能紊乱或者心肌梗塞后的左心室功能紊乱。16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述给药是静脉内、口服、肌肉内、关节内、皮下、腹膜内或病灶内给药。17.—种试剂盒，其包含: ...
【专利技术属性】
技术研发人员：NK卡普尔，RH卡拉斯，
申请(专利权)人：塔夫茨医学中心有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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