针对免疫球蛋白轻链的单克隆抗体与抗体产生细胞和其他免疫细胞上的CD38细胞膜分子的组合治疗AL淀粉样变性制造技术

使用针对免疫球蛋白轻链和免疫球蛋白轻链聚集体的单克隆抗体与抗体产生细胞和其他免疫细胞上的CD38细胞膜分子的组合治疗AL淀粉样变性。粉样变性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对免疫球蛋白轻链的单克隆抗体与抗体产生细胞和其他免疫细胞上的CD38细胞膜分子的组合治疗AL淀粉样变性


[0001]本公开涉及免疫学和医学

[0002]专利技术背景
[0003]淀粉样蛋白轻链(AL)淀粉样变性涉及由产生可错误折叠并导致疾病的免疫球蛋白轻链的克隆浆细胞引起的血液学障碍。浆细胞过度产生错误折叠的轻链导致异常AL蛋白(淀粉样蛋白)在患有AL淀粉样变性的个体的组织和器官中沉积。AL淀粉样变性的临床特征包括一系列症状和器官功能障碍，其可包括心脏、肾和肝功能障碍、胃肠道受累、神经病变和巨舌症。然而，促淀粉样变性的免疫球蛋白轻链导致器官功能障碍的机制尚未被良好表征，据猜测，淀粉样蛋白沉积物和原纤维(prefibrillar)聚集物都可能促成在AL淀粉样变性患者中观察到的对器官的细胞毒性作用。AL淀粉样变性本身是一种疾病实体，但AL淀粉样变性可在小亚群多发性骨髓瘤患者(高达15％)或意义不明的单克隆丙种球蛋白病患者(MGUS；高达9％)中同时存在。心脏受累患者有高疾病风险，因为事实证明，尽管目前的治疗取得了进展，但仍有约25％的心本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗患有AL淀粉样变性的患者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的淀粉样蛋白轻链抗体与CD38抗体的组合。2.如权利要求2所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体与抗体2A4(ATCC登录号9662)或7D8(ATCC登录号PTA
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9468)竞争对人淀粉样蛋白A肽或人kappa或人lambda轻链免疫球蛋白的结合，或与11
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1F4结合相同的表位，与11
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1F4竞争对人kappa或人lambda轻链免疫球蛋白的结合。3.如权利要求2所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体是2A4的人源化形式。4.如权利要求1所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体包括包含如SEQ ID 3、4和5所示的三个互补决定区的轻链可变区和包含如SEQ ID NO:6、7和8所示的三个互补决定区的重链可变区。5.如权利要求1所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体的所述轻链可变区包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。6.如权利要求1所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体的所述重链可变区包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。7.如权利要求1所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体的所述轻链可变区包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，并且所述淀粉样蛋白轻链抗体的所述重链可变区包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。8.如权利要求1所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体包括包含如SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的轻链和包含如SEQ ID NO:11、12或13所示的氨基酸序列的重链。9.如权利要求8所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体包括包含如SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的轻链和包含如SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列的重链。10.如权利要求8所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体是泊特埃单抗(birtamimab)。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包括包含如SEQ ID NO:14或15所示的氨基酸序列的重链可变区。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包括包含如SEQ ID NO:17或18所示的氨基酸序列的轻链可变区。13.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包含分别如(a)SEQ ID NO:14和17；(b)SEQ ID NO:15和18；(c)SEQ ID NO:16和19；(d)SEQ ID NO:43和44；(e)SEQ ID NO:53和54；(f)SEQ ID NO:57和58；(g)SEQ ID NO:59和60；(h)SEQ ID NO:61和62；或(i)SEQ ID NO:63和64所示的重链和轻链可变区氨基酸序列。14.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含分别如SEQ ID NO:47、48和49所示的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3序列，所述轻链可变区包括包含分别如SEQ ID NO:50、51和52所示的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3序列。15.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含分别如SEQ ID NO:20、21和22所示的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3序列，所述轻链可变区包括包含分别如SEQ ID NO:23、24和25所示的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3序列。
16.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含分别如SEQ ID NO:26、27和28所示的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3序列，所述轻链可变区包括包含分别如SEQ ID NO:29、30和31所示的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3序列。17.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含如SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列的抗体的CDR1、CDR2和CDR3序列，所述轻链可变区包含来自包含如SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列的抗体的CDR1、CDR2和CDR3序列。18.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含如SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列的抗体的CDR1、CDR2和CDR3序列，所述轻链可变区包含来自包含如SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列的抗体的CDR1、CDR2和CDR3序列。19.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含如SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列的抗体的CDR1、CDR2和CDR3序列，所述轻链可变区包含来自包含如SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列的抗体的CDR1、CDR2和CDR3序列。20.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含来自包含如SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列的抗体的CDR1、CDR2和CDR3序列，所述轻链可变区包含来自包含如SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列的抗体的CDR1、CDR2和CDR3序列。21.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体是达雷妥尤单抗(daratumumab)。22.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包括包含如SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列的重链可变区和包含如SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列的轻链可变区。23.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体是伊沙妥昔单抗(isatuximab)。24.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包括包含如SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列的重链可变区和包含如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列的轻链可变区。25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者先前接受了伊沙佐米、维奈托克、马法兰、泼尼松、地塞米松、硼替佐米、卡非佐米、环磷酰胺、沙利度胺、泊马度胺、来那度胺、多柔比星、多西环素、达雷妥尤单抗、自体移植或其组合的治疗。26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者未对硼替佐米疗法应答。27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中间隔两天通过静脉内输注向所述患者施用所述淀粉样蛋白轻链抗体和所述CD38抗体。28.如权利要求27所述的方法，其中先施用所述淀粉样蛋白轻链抗体。29.如权利要求27所述的方法，其中先施用所述CD38抗体。30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中相对于接受单独的所述CD38抗体的患
者而言，所述患者在治疗后实现更高的VGPR。31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中相对于接受单独的所述CD38抗体的患者而言，所述患者在治疗后更短时间内实现血液学应答。32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中相对于接受单独的所述CD38抗体的患者而言，所述患者在治疗后更短时间内实现心脏应答。33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中相对于接受单独的所述CD38抗体的患者而言，所述患者在治疗后实现更大的NT
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proBNP降低。34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体的剂量为约0.5mg/kg至约30mg/kg，并且所述淀粉样蛋白轻链抗体以约每周至约每季度的频率静脉内或皮下施用。35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体的有效剂量作为包含以下项的配制剂施用：a)浓度为约50mg/mL的所述淀粉样蛋白轻链抗体；b)浓度为约25mM的组氨酸缓冲液；c)浓度为约230mM的海藻糖；d)浓度为约0.2g/L的聚山梨醇酯20；并且其中pH为约6.5。36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体或所述CD38抗体是Fab、Fab
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、F(ab')2、F(ab)c、Dab、纳米抗体或Fv。37.如权利要求35所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体的剂量在将所述剂量所需的一定量的配制剂从小瓶转移到含有液体的静脉内袋后静脉内施用。38.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链的剂量为约24mg/kg，并且所述抗体每28天静脉内施用一次。39.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗的持续时间为至少9个月。40.如权利要求36所述的方法，其中所述治疗的持续时间为至少12个月。41.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗后表现出VGPR改善大于85％。42.如权利要求41所述的方法，其中所述改善为至少88％。43.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗后小于60天内表现出血液学应答改善。44.如权利要求43所述的方法，其中所述患者在小于45天内表现出改善。45.如权利要求43所述的方法，其中所述患者在33天或更短时间内表现出改善。46.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中治疗后所述患者的NT
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proBNP水平降低至少55％。47.如权利要求46所述的方法，其中所述NT
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proBNP水平降低至少65％。48.如权利要求46所述的方法，其中所述NT
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proBNP水平降低74％或更多。49.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在接受所述淀粉样蛋白轻链抗体或CD38抗体之前，所述患者未接受治疗。50.用于治疗患者的浆细胞恶液质的方法，其中所述患者在接受浆细胞疗法前先用淀
粉样蛋白轻链抗体和CD38抗体的联合疗法进行治疗。51.如权利要求50所述的方法，其中所述浆细胞恶液质选自下组：意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、无症状性骨髓瘤、多发性骨髓瘤、PC白血病、浆细胞瘤。52.如权利要求51所述的方法，其中所述浆细胞恶液质已导致所述患者中的AL淀粉样变性。53.如权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述浆细胞疗法选自下组：伊沙佐米、维奈托克、马法兰、泼尼松、地塞米松、硼替佐米、卡非佐米、环磷酰胺、沙利度胺、泊马度胺、来那度胺、多柔比星和多西环素。54.如权利要求50至53中任一项所述的方法，其中所述联合疗法稳定或改善所述患者的健康，其中所述患者健康的稳定或改善通过极好部分应答(VGPR)和/或NT
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proBNP水平来测量。55.如权利要求54所述的方法，其中所述患者健康的稳定或改善包括在接受所述浆细胞疗法之前稳定或改善所述患者的心功能。56.如权利要求50至55中任一项所述的方法，其中所述患者在实现NT
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proBNP水平相对于所述患者接受淀粉样蛋白轻链抗体和CD38抗体的联合疗法之前的NT
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proBNP水平降低之后，接受所述浆细胞疗法。57.如权利要求56所述的方法，其中所述NT
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proBNP水平降低至少55％。58.如权利要求56所述的方法，其中所述NT
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proBNP水平降低至少65％。59.如权利要求56所述的方法，其中所述NT
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proBNP水平降低74％或更多。60.如权利要求50至59中任一项所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体与抗体2A4(ATCC登录号9662)或7D8(ATCC登录号9468)竞争对人淀粉样蛋白A肽或人kappa或lambda轻链免疫球蛋白的结合，或与11
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1F4结合相同的表位，与11
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1F4竞争对kappa(κ)或人lambda(λ)轻链免疫球蛋白的结合。61.如权利要求60所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体是2A4的人源化形式。62.如权利要求50至61中任一项所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体包括包含如SEQ ID NO:3、4和5所示的三个互补决定区的轻链可变区和包含如SEQ ID NO:6、7和8所示的三个互补决定区的重链可变区。63.如权利要求62所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体的所述轻链可变区包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。64.如权利要求62至63中任一项所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体的所述重链可变区包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。65.如权利要求62至64中任一项所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体的所述轻链可变区包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，并且所述淀粉样蛋白轻链抗体的所述重链可变区包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。66.如权利要求62至65中任一项所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体包括包含如SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的轻链和包含如SEQ ID NO:11、12或13所示的氨基酸序列的重链。67.如权利要求66所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体包括包含如SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的轻链和包含如SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列的重链。
68.如权利要求50至67中任一项所述的方法，其中所述淀粉样蛋白轻链抗体是泊特埃单抗。69.如权利要求50至68中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包括包含如SEQ ID NO:14或15所示的氨基酸序列的重链可变区。70.如权利要求50至68中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包括包含如SEQ ID NO:17或18所示的氨基酸序列的轻链可变区。71.如权利要求50至68中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包含分别如(a)SEQ ID NO:14和17；(b)SEQ ID NO:15和18；(c)SEQ ID NO:16和19；(d)SEQ ID NO:43和44；(e)SEQ ID NO:53和54；(f)SEQ ID NO:57和58；(g)SEQ ID NO:59和60；(h)SEQ ID NO:61和62；或(i)SEQ ID NO:63和64所示的重链和轻链可变区氨基酸序列。72.如权利要求50至68中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含分别如SEQ ID NO:47、48和49所示的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3序列，所述轻链可变区包括包含分别如SEQ ID NO:50、51和52所示的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3序列。73.如权利要求50至68中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含分别如SEQ ID NO:20、21和22所示的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3序列，所述轻链可变区包括包含分别如SEQ ID NO:23、24和25所示的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3序列。74.如权利要求50至68中任一项所述的方法，其中所述CD38抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含分别如SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：R科门佐，W扎戈，NM艾什顿，
申请(专利权)人：塔夫茨医学中心有限公司，
类型：发明
国别省市：