胺阳离子脂质及其用途制造技术

本发明专利技术涉及脂质化合物及其用途。具体地，所述化合物包括具有胺部分、例如氨基-胺或氨基-酰胺部分的一类阳离子脂质。所述脂质化合物用于在体内或体外递送一种或多种剂(例如，聚阳离子有效载荷或反义有效载荷，例如RNAi剂)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胺阳离子脂质及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2011年10月18日提交的美国临时申请号61/548,598的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。专利技术背景本专利技术部分涉及胺阳离子脂质化合物及其制剂，以及其递送治疗剂、例如核酸分子至细胞的用途。核酸分子因为其尺寸和亲水性而不能容易地穿过细胞膜。因此，递送已经成为核酸治疗、例如反义有效载荷和RNAi技术的主要挑战中的一个。为了在系统施用之后触发RNA酶H活性或RNAi活性，含有核酸分子的制剂不仅必须(1)防止载荷的酶促和非酶促降解并(2)提供制剂的适当生物分布，而且必须(3)允许制剂的细胞摄取或内化并(4)促进核酸有效载荷递送至细胞的细胞质。在上述标准1和2方面优异的许多制剂在标准3和4方面有缺陷，因此许多核酸制剂显示了优良的生物分布，但是由于缺乏系统递送和局部递送而未能敲除靶基因。因此，需要用于递送治疗剂、例如RNAi剂的新化合物。具体地，可以在脂质颗粒制剂中使用能够发挥阳离子脂质作用的化合物以递送核酸有效载荷至细胞。专利技术概述我们已经开发了用于递送一种或多种治疗剂的新的基于胺的脂质化合物，包括氨基-胺和氨基酰胺阳离子脂质，及其制剂。具体地，本专利技术的化合物(例如，式(I)或II(a)-II(k)的化合物)可以用于递送聚阳离子有效载荷或反义有效载荷(例如，核酸分子或RNAi剂)至细胞并沉默靶基因。一方面，本专利技术特征为具有下式的化合物：或其药学可接受的盐，其中每个R1和R2独立地为任选取代的C11-24烷基、任选取代的C11-24烯基、任选取代的C11-24炔基、任选取代的C11-24杂烷基、任选取代的C11-24杂烯基或任选取代的C11-24杂炔基，其中R1和R2在相邻>CHNR3R4的碳上未经氧取代；R3是H或任选取代的C1-6烷基；并且R4是经-NR4aR4b取代的未取代的C1-6烷基、经-NR4aR4b进一步取代的取代的C1-6烷基、或任选取代的C3-7杂环基，其中每个R4a和R4b独立地为H、C(＝NH)NH2或任选取代的C1-6烷基，或者其中R4a和R4b结合在一起形成任选取代的C3-7杂环基；并且其中R3和R4可以结合在一起形成任选取代的C3-7杂环基，其中R3和R4不结合在一起形成任选取代的咪唑基或任选取代的苯并咪唑基或任选取代的琥珀酰亚胺基；其中一个且仅一个伯胺可以存在于R3或R4上，或者没有伯胺存在于R3或R4上；并且其中R3或R4都不是任选取代的酰胺；并且其中当R1或R2是饱和C11烷基或饱和C15烷基时，R3不是H；其中当R1或R2是饱和C16烷基或饱和C17烷基时，R1和R2未经羟基取代；其中当R1或R2是饱和C17烷基时，R3或R4未经羟基取代；并且其中当R1或R2是饱和C18烷基时，R4未经任选取代的咪唑基取代。在一些实施方案中，R3是经-NR3aR3b取代的C1-6烷基并且其中每个R3a和R3b独立地为H或任选取代的C1-6烷基。在特定实施方案中，每个R3a和R3b独立地为H或C1-6烷基。在一些实施方案中，R4是经-NR4aR4b取代的未取代的C1-6烷基。在特定实施方案中，R4是经-NR4aR4b进一步取代的取代的C1-6烷基(例如，取代的C1-3烷基、取代的C1-2烷基、取代的C1烷基、取代的C2烷基或取代的C3烷基)或C1-6氨基烷基。在一些实施方案中，R4是经氧取代并且经-NR4aR4b进一步取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R4a和R4b结合在一起形成任选取代的C3-7杂环基(例如，任选取代的吡咯烷基、任选取代的咪唑烷基、任选取代的吡唑烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的氮杂环庚烷基、任选取代的吡咯基、任选取代的咪唑基或任选取代的吡唑基)。在一些实施方案中，每个R4a和R4b独立地为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R4是经任选取代的C3-7杂环基(例如，本文描述的任何一个)取代的未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R4是经任选取代的C3-7杂环基(例如，任选取代的吡咯烷基、任选取代的咪唑烷基、任选取代的吡唑烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的氮杂环庚烷基、任选取代的吡咯基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的哒嗪基)进一步取代的取代的C1-6烷基(例如，经氧取代)或C1-6氨基烷基。在一些实施方案中，R3和R4结合在一起形成任选取代的C3-7杂环基(例如，任选取代的吡咯烷基、任选取代的咪唑烷基、任选取代的吡唑烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的氮杂环庚烷基、任选取代的吡咯基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的哒嗪基)。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：或其药学可接受的盐，其中每个R1和R2独立地为任选取代的C11-24烷基、任选取代的C11-24烯基、任选取代的C11-24炔基、任选取代的C11-24杂烷基、任选取代的C11-24杂烯基或任选取代的C11-24杂炔基；每个n1和n2独立地为从0至2的整数(例如，n1和n2同时为1，或者n1为1并且n2为2)；并且R5选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-6烷基和任选取代的杂环基(例如，未取代的C1-6烷基或经任选取代的吡咯基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的哒嗪基取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：L-2、L-5、L-6、L-22、L-23、L-24、L-25、L-26、L-28、L-29、L-45和L-48或其药学可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：或其药学可接受的盐，其中每个R1和R2是任选取代的C11-24烷基、任选取代的C11-24烯基、任选取代的C11-24炔基、任选取代的C11-24杂烷基、任选取代的C11-24杂烯基、任选取代的C11-24杂炔基；每个n1和n2独立地为从0至2的整数(例如，n1和n2同时为1，或者n1为1并且n2为2)；并且R5选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-6烷基和任选取代的杂环基(例如，未取代的C1-6烷基或经任选取代的吡咯基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的哒嗪基取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：L-27和L-47或其药学可接受的盐。在本文描述的任何一个式(例如，式(I)、(IIa)和(IIb))的一些实施方案中，R5是经NR5aR5b取代的C1-6烷基，其中每个R5a和R5b独立地为H、任选取代的C1-6烷基(例如，任选取代的C1-6烷基)，并且其中R5a和R5b可以结合在一起形成任选取代的C3-7杂环基。在一些实施方案中，R5是任选取代的杂环基(例如，任选取代的吡咯烷基、任选取代的咪唑烷基、任选取代的吡唑烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的氮杂环庚烷基、任选取代的吡咯基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物：或其药学可接受的盐，其中每个R1和R2独立地为任选取代的C11‑24烷基、任选取代的C11‑24烯基、任选取代的C11‑24炔基、任选取代的C11‑24杂烷基、任选取代的C11‑24杂烯基或任选取代的C11‑24杂炔基，其中所述R1和R2在相邻>CHNR3R4的碳上未经氧取代；R3是H或任选取代的C1‑6烷基；并且R4是经‑NR4aR4b取代的未取代的C1‑6烷基、经‑NR4aR4b进一步取代的取代的C1‑6烷基、或任选取代的C3‑7杂环基，其中每个R4a和R4b独立地为H、C(＝NH)NH2或任选取代的C1‑6烷基，或者其中R4a和R4b结合在一起形成任选取代的C3‑7杂环基；并且其中R3和R4可以结合在一起形成任选取代的C3‑7杂环基，其中R3和R4不结合在一起形成任选取代的咪唑基或任选取代的苯并咪唑基或任选取代的琥珀酰亚胺基；其中一个且仅一个伯胺可以存在于R3或R4上，或者没有伯胺存在于R3或R4上；并且其中R3或R4都不是任选取代的酰胺；并且其中当R1或R2是饱和C11烷基或饱和C15烷基时，R3不是H；其中当R1或R2是饱和C16烷基或饱和C17烷基时，R1和R2未经羟基取代；其中当R1或R2是饱和C17烷基时，R3或R4未经羟基取代；并且其中当R1或R2是饱和C18烷基时，R4未经任选取代的咪唑基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.18 US 61/548,5981.一种具有下式的化合物或其药学可接受的盐：其中每个R1和R2独立地为取代的或未取代的C11-24烷基、或者取代的或未取代的C11-24烯基、或者取代的或未取代的C11-24炔基；R3是H；L1是取代的或未取代的C1-2亚烷基；并且每个R5和R6是甲基。2.一种化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的组：3.一种制剂，其包含权利要求2所述的化合物或其药学可接受的盐，所述制剂还包含阳离子脂质、中性脂质、甾醇衍生物和dsRNA。4.一种药物组合物，其包含权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐；和药学可接受的赋形剂。5.权利要求1或2的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗疾病，其中所述疾病是癌症，并且其中所述癌症选自肝细胞癌、肺癌、前列腺癌或成神经细胞瘤。6.权利要求1或2的化合物在制备药物中的应用，所述药物通过以下方法用于调节受试者中靶核酸的表达，所述方法包括施用足以减少所述受试者中所述靶基因表达的量的权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐，其中所述方法包括减少所述受试者中所述靶基因的表达，其中所述靶基因选自由以下组成的组：ABL1、AR、β-连环蛋白、BCL1、BCL2、BCL6、CBFA2、CBL、CSF1R、ERBA1、ERBA2、ERBB1、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ETS1、ETS2、ETV6、FGR、FOS、FYN、HCR、HRAS、JU...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍勃·达勒·布朗，苏伊特·库马尔·巴苏，大卫·施瓦茨，阿利斯特·弗雷泽，
申请(专利权)人：迪克纳制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US