作为GPR-119的调节剂的化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为GPR‑119的调节剂的式(A)和(B)的新型化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及用它们治疗、预防和/或改善GPR‑119介导的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为GPR-119的调节剂的新型化合物本申请要求日期为2011年6月9日的印度临时专利申请N0.1958/CHE/2011，日期为2011年7月11日的印度临时专利申请N0.2352/CHE/2011，日期为2011年10月7日的印度临时专利申请N0.3462/CHE/2011,日期为2011年10月7日的印度临时专利申请N0.3463 /CHE/2011,日期为2012年I月9日的印度临时专利申请N0.82/CHE/2012和日期为2011年10月4日的美国临时专利申请N0.61/543152和日期为2011年10月4日的美国临时专利申请N0.61/543157的权益，其每一篇通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及式㈧和⑶作为GPR-119的调节剂的新型化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和用它们治疗、预防和/或改善GPR-119介导的疾病或病症的方法。专利技术背景代谢病症一般且特别为肥胖症和糖尿病为发达国家中最常见的人类健康问题。估算在发达国家中约三分之一的人口至少20%超重。在美国，肥胖人口的百分比已从1970年代末期的25%增长至1990年代初期的33%。肥胖症为NIDDM (非胰岛素依赖性糖尿病)的最重要的高危因素之一，所述NIDDM为热量摄取和能量消耗之间失衡产生的结果且在实验动物和人类中与胰岛素抗性和糖尿病高度相关。肥胖症为一种身体状况，其中过量的体脂肪已积聚至可对健康产生不利影响的程度，导致缩短的预期寿命和/或增加的健康问题。体重指数(BMI)，比较体重和身高的量度，如果其BMI在25和30kg/m2之间，那么将人定义为超重(预肥胖)，当其大于30kg/m2时，将人定义为肥胖(参见 Haslam Dff, James WP (2005), Obesity，Lancet366 (9492):1197-209 ；fforld Health Organization-Obesity 第 6&9 页，2000)。肥胖症增加各种疾病(特别为心脏病、2型糖尿病、睡眠期间呼吸困难、某些类型的癌症和骨关节炎的)可能性。肥胖症最通常地由过量的食品能量摄取、缺乏体育运动和遗传易感性的组合引起，但是一些情况主要由基因、内分泌紊乱、药物或精神病引起。支持该观点的证据为由于受限于缓慢的代谢，一些肥胖者吃的很少但是体重增加；由于需要能量以保持增加的体重，所以一般说来肥胖者具有比其瘦者更大的能量消耗。(http://en.wikipedia.0rg/wiki/Obesity)饮食和体育运动为治疗肥胖症的主要支柱。此外，通过降低能量密集食物(诸如高脂肪和高糖的那些)的消耗和通过增加饮食纤维的摄入来改善饮食质量为重要的。为了补充这些或万一失败，可以服用抗肥胖症药物以降低食欲或抑制脂肪吸收。在重症病例中，进行手术或内置胃气球以减小胃体积和/或肠长度，导致较早的饱食且降低从食物中吸收营养的能力。肥胖症为全球主要的可预防死因，在成人和儿童中日益普遍且官方将其视为21世纪最严重的公众健康问题之一(参见Barness LA等人，Obesity:genetic, molecular,and environmental aspects.Am.J.Med.Genet.A143A (24):3016-34, 2007)。虽然在历史的其它时期，肥胖症被视为财富和多产的象征，但是在大多数现代世界(特别是在西方世界)中其受到责难，低等和中等收入人群遭受肥胖症的痛苦。肥胖症也大大增加了患心血管疾病的危险。冠状动脉功能不全、动脉粥样化疾病和心功能不全处于肥胖症诱发的心血管并发症的前列。据估算如果整个群体具有理想的体重，那么患冠状动脉功能不全的危险将减少25%，患心功能不全和脑血管意外的危险将减少35%。冠状动脉疾病的发病率在不到50岁的30%超重的受试者中加倍。糖尿病为全世界过早生病和死亡的主要原因之一。发展中国家被曝光具有巨大群体(特别是低等和中等收入者)正遭受所述疾病的痛苦。缺乏充分的诊断和治疗的原因对患者来说为可用的。这可从2010年由糖尿病引起的死亡数反映出，所述死亡数示出比2007年的估算值有5.5%增加。虽然80%的2型糖尿病可通过改变饮食、增加体育运动和改善生存环境来预防，但是，如果无有效的预防和控制程序，糖尿病的发病率可能在全球持续上升。据估算目前28500万人，对应于世界成人群体的6.4%，患有糖尿病。预计到2030年该数值增长至43800万，对应于成人群体的7.8%。目前受糖尿病影响最大的年龄组为40-59岁之间。到2030年，预计该“记录”将移至具有19600万病例的60-79岁年龄组。印度具有世界上最大的糖尿病群体，估算5080万人患有糖尿病，然后为中国，具有4320万。除非解决，否则来自糖尿病的死亡率和疾病负担及其它NCD将持续增加。WHO项目中，在全球由这些健康问题引起的死亡数在今后十年将增加17%，低等和中等收入的国家(主要在非洲(27%)和东部地中海(25%)地区)具有最大的增加(参见:IDF, Diabetes Atlas，第4版)糖尿病为慢性疾病，其在当胰腺不能产生充足的胰岛素或当身体不能有效地使用其产生的胰岛素时发生。高血糖症或升高的血糖为不受控制的糖尿病的常见结果且随着时间的推移对多个身体系统产生严重损害。它牵涉肾疾病、眼疾病和神经系统问题的形成。在所有死亡中，糖尿病引起全球每年约5%的死亡，且在接下来的10年内可能增加>50%。因此，医药行业一直在寻求表征更有希望的分子靶点以满足针对抗高血糖剂的严格新标准。I型糖尿病，也称为胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM)，由产生胰岛素的胰腺β-细胞的自身免疫破坏引起且需要外源胰岛素的定期施用。I型糖尿病通常始于童年或青年，表现为突然的高血糖症状(高血糖症)。2型糖尿病，也称为非胰岛素-依赖型糖尿病(NIDDM)，表现为不能充分地调控血糖水平。NIDDM可以胰岛素分泌的缺陷或以胰岛素抗性为特征。NIDDM为由各种原因诸如易受促进NIDDM(诸如肥胖症、久坐的生活方式、吸烟和某些药物)的其它环境因素遗传影响而引起的遗传异质性疾病。NIDDM为由胰岛素分泌和敏感性两者的缺陷而产生的慢性疾病。在NIDDM患者中，胰岛β-细胞功能的逐渐丧失为与持续性高血糖症和不佳疗效相关的疾病恶化的特异性特征。对于促进血糖量正常的策略已集中于通过靶向G蛋白偶联受体(GPCR)，诸如胰高血糖素样肽I (GLP-1)受体，来增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)，所述G蛋白偶联受体已示出调解该效应。在对NIDDM的临床治疗中，二甲双胍、α -葡糖苷酶抑制剂、噻唑烷(thiazolidines) (TZD)和磺酰脲(SU)衍生物(SU)广泛地用作降血糖剂；然而，这些化合物的副作用包括降血糖发作、体重增加、胃肠问题和治疗反应性的丧失。与对于治疗糖尿病作为主要靶标的GLP-1受体一起，GPR119激动剂也被视为治疗糖尿病的主要祀标，这在最近的美国化学学会第239届国家会议(2010, San Francisco)中进行了讨论。此外，胰高血糖素样肽I受体激动剂通过2型糖尿病患者中的体重减轻已示出比现有治疗更有希望的治疗有益效果，然而这些现有的注射剂(依泽那太(Exenatid本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(A‑I)、(A‑II)、(B‑I)、(B‑II)、(B‑III)和(B‑IV)的化合物：或其互变异构体、立体异构体、对映体、非对映体、盐(如，药学上可接受的盐)、前药(如，酯)或N‑氧化物，其中Ar选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或Cy1；X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N且X4为CR4或N；X为CR或N；Z为NR、CO、O或S(O)q；Cy1选自取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基；每次出现的R、R1、R2、R3和R4可相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6环烷基、取代或未取代的C3‑6环烷基烷基和取代或未取代的C3‑6环烯基、‑ORa、‑S(=O)q‑Ra、‑NRaRb、‑C(=Y)‑Ra、‑CRaRb‑C(=Y)‑Ra、‑CRaRb‑Y‑CRaRb‑、‑C(=Y)‑NRaRb‑、‑NRaRb‑C(=Y)‑NRaRb‑、‑S(==O)q‑NRaRb‑、‑NRaRb‑S(==O)q‑NRaRb‑、‑NRaRb‑NRaRb‑；每次出现的Ra和Rb可相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6环烷基、取代或未取代的C3‑6环烷基烷基和取代或未取代的C3‑6环烯基，或当两个Ra和／或Rb取代基直接结合于常见原子时，它们可进行接合以形成(i)氧代代基(=O)、硫代代基(=S)或亚胺基(=NRd)，或(ii)取代或未取代的、饱和或不饱和的3‑10元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NRc或S；每次出现的Rc独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6环烷基、取代或未取代的C3‑6环烷基烷基和取代或未取代的C3‑6环烯基；每次出现的Y独立地选自O、S和NRa；且每次出现的q独立地表示0、1或2；D和E独立地选自CH或N；R5选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代代基(=O)、硫代代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、‑COORa、‑C(O)Ra、‑C(S)Ra、‑C(O)NRaRb、‑C(O)ONRaRb、‑NRaRb、‑NRaCONRaRb、‑N(Ra)SORb、‑N(Ra)SO2Rb、‑(=N‑N(Ra)Rb)、‑NRaC(O)ORb、‑NRaC(O)Rb‑、‑NRaC(S)Rb‑NRaC(S)NRaRb、‑SONRaRb‑、‑SO2NRaRb‑、‑ORa、‑ORaC(O)NRaRb、‑ORaC(O)ORb‑、‑OC(O)Ra、‑OC(O)NRaRb、‑RaNRbC(O)Ra、‑RaORb、‑RaC(O)ORb、‑RaC(O)NRaRb、‑RaC(O)Rb、‑RaOC(O)Rb、‑SRa、‑SORa‑SO2Ra和‑ONO2，或直接结合于常见原子的Ra和Rb中的任何两者可进行接合以形成(i)氧代代基(=O)、硫代代基(=S)或亚胺基(=NRd)，或(ii)取代或未取代的、饱和或不饱和的3‑14元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NRd或S，其中每次出现的Rd独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代代基(=O)、硫代代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基和‑ONO2，或直接结合于常见原子的Rd中的任何两者可进行接合以形成(i)取代或未取代的、饱和或不饱和的3‑14元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NR’(其中R’为H或烷基)或S，或(ii)氧代代基(=O)、硫代代基(=S)或亚胺基(=NR’)；且每次出现的Rd独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代代基(=O)、硫代代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.09 IN 1958/CHE/2011;2011.07.11 IN 2352/CHE1.一种式(A-1)、(A-II)、(B-I)、(B-II)、(B-III)和(B-1V)的化合物: 2.一种式(A-1II)和(A-1V)的化合物: 3.一种根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar选自 4.一种根据权利要求1-2或3所述的化合物，其中Z为NH、N-CH3、O或S。5.一种根据权利要求1-3或4所述的化合物，其中X1为CR1或N，且R1为H或卤素。6.一种根据权利要求1-4或5所述的化合物，其中式㈧、(A-1I)、(A-1V)、⑶、(B-1I)或(B-1V)的化合物中的X2为CH。7.一种根据权利要求1-5或6所述的化合物，其中式㈧、(A-1I)、(A-1V)、⑶、(B-1I)或(B-1V)的化合物中的X3为CH。8.一种根据权利要求1-6或7所述的化合物，其中X4为CR4或N，且R4为H或卤素。9.一种根据权利要求1-7或8所述的化合物，其中X为CR或N。10.一种根据权利要求1-8或9所述的化合物，其中Cy选自 11.一种式(A-1A)、(A-1IA)、(B-1A)、(B-1IA), (B-1IIA)或(B-1VA)的化合物: 12.—种式(A-1IIA)或(A-1VA)的化合物 13.—种式11或12的化合物，其中X1为CR1或N且R1为H或卤素。14.一种根据权利要求11-12或13所述的化合物，其中式(A-1IA)、(A-1VA)、(B-1IA)或(B-1VA)的化合物中的X2为CH。15.一种根据权利要求11-13或14所述的化合物，其中式(A-1A)、(A-1IIA)、(B-1A)或(B-1IIA)的化合物中的X3为CH。16.一种根据权利要求11-14或15所述的化合物，其中X4为CR4或N，且R4为H或卤素。17.一种根据权利要求11-15或16所述的化合物，其中X为CR或N。18.一种根据权利要求11-16或17所述的化合物，其中R5选自 19.一种根据权利要求18所述的化合物，其中R5为-C (O) OC (CH3)3或-C (O) OCH(CH3) 2。20.一种根据权利要求11-18或19所述的化合物，其中P为O或I。21.一种根据权利要求11-19或20所述的化合物，其中R6为卤素、取代或未取代的烷基或-ORa ;其中Ra为取代或未取代的烷基。22.—种根据权利要求21所述的化合物，其中R6为-F、-CH3> -CF3或_OCH3。23.一种根据权利要求11-21或22所述的化合物，其中Ar-G选自 24.—种根据权利要求23所述的化合物，其中G独立地选自 25.一种根据权利要求23或24所述的化合物，其中X1为CH或CF ;Χ为N或CH且Z为S或O。26.一种根据权利要求25所述的化合物，其中X1为CH或CF ;X为N或CH且Z为O。27.一种式(A-1B)和(A-1IB)的化合物 28.一种式(A-1IIB)和(A-1VB)的化合物 29.一种化合物，其选自 2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑； 4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑； 4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{6-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d] B,惡唑-2-基}哌唳-1-羧酸异丙酯； 4-{7-氟-5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；4-[5-(4-氰基苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[3-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[4-(IH-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶_1_羧酸叔丁酷； 4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶_1_羧酸异丙酷； 4-{5-[3-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶_1_羧酸叔丁酷； 2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑； 4-[5-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[3-氟-4-(1H-四 唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶_1_羧酸异丙酷； 4-{5-[3-氟-4-(1Η-四唑-5-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酷； 4-[5-(4-氨甲酰基-3-氯苯基)苯并[d] B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸叔丁酯； 4-[5-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯； 4-[5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)苯并[d] B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸叔丁酯； 4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶_1_羧酸环丁酷； 4-{5-[2-氟-4-(IH-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶_1_羧酸仲丁酷； 4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶_1_羧酸戊_3_基酷； 5-[2-氟-4-(1Η-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑； 4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯； 4-[5-(4-甲酰基苯基)苯并[d] B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸异丙酯； 4-{5-[4-( 二氟甲基)苯基]苯并[d] B,惡唑-2-基}哌唳-1-羧酸异丙酯； 4-[5-(4-氨甲酰基-3-氯苯基)苯并[d] B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸异丙酯； 4-[5-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并[d] B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸异丙酯； 1-{4-[5-(2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶_1_基}_2_甲基丙-1-酮； 4-{6-[4-(二氟甲基)苯基]苯并[d] B,惡唑-2-基}哌唳-1-羧酸异丙酯； 6-{2-[1-(异丙氧羰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}烟酸； 5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑； 4-[5-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；4-[5-(4-氨甲酰基-2-氟苯基)苯并[d] B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸异丙酯； 4-[5-(4-氨甲酰基-2-氯苯基)苯并[d]B,惡唑-2-基]哌唳-1-羧酸异丙酯； 2-氟-4-{2-[1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5...

【专利技术属性】
技术研发人员：达纳帕兰·纳加拉特纳，斯瓦鲁普·库马尔·V·S·瓦卡拉恩卡，斯里坎坦·维斯瓦纳德哈，伽雅特里·斯瓦鲁普·买里卡普地，
申请(专利权)人：理森制药股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH