本发明专利技术总体而言涉及用于抑制、预防和/或治疗癌症（例如，肝细胞癌（HCC））的[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6(5H)-硫酮和[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g][1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉衍生物和/或组合物。在一些实施方式中，本发明专利技术涉及小分子化合物在抑制、预防和/或治疗转录因子晚期SV40因子（LSF）的表达，从而用于治疗HCC或其它癌症类型中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3]二氧杂环戊烯并喹啉-6(5H ...的制作方法【专利摘要】本专利技术总体而言涉及用于抑制、预防和/或治疗癌症（例如，肝细胞癌（HCC））的二氧杂环戊烯并喹啉-6(5H)-硫酮和二氧杂环戊烯并三唑并喹啉衍生物和/或组合物。在一些实施方式中，本专利技术涉及小分子化合物在抑制、预防和/或治疗转录因子晚期SV40因子（LSF）的表达，从而用于治疗HCC或其它癌症类型中的用途。【专利说明】作为晚期SV40因子(LSF)抑制剂用于治疗癌症的 二 氧杂环戊烯并喹啉-6 (5H)-硫酮和 二氧杂 环戊烯并 三唑并喹啉衍生物相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请号61/542，245 (2011年10月2日提交)和美国临时申请号61/585，272 (2012年I月11日提交)的优先权，将两者的内容引入本文作为参考。关于联邦资助研究或开发的声明本专利技术是在合同编号GM067041的政府支持下作出的，所述政府支持由美国国家卫生研究院授予。政府在本专利技术中拥有一定的权利。本文中使用的章节标题仅用于组织目的，不应以任何方式被解释为对所描述的主题进行限制。【专利附图】【附图说明】本专利或申请文件包含用彩色绘制的至少一幅附图。美国专利商标局在收到请求和必要费用后，将提供带有彩图的专利或专利申请公开的副本。本领域技术人员将理解的是，如下所述的附图仅用于说明目的。附图并非旨在以任何方式对本专利技术教导的范围进行限制。在附图中，附图中元件的尺寸和相对位置不一定按比例进行绘制。例如，各种元件的形状和角度可以不按比例绘制，并且其中一些元件被任意地放大和放置，以提高附图的易读性。此外，所绘制的元件的特定形状并非旨在传达关于特定元件实际形状的任何信息，选择该特定形状仅仅是为了便于在附图中识别。图1是下述内容的图示:(i)含硫代基团的治疗剂化合物(结构式I)的S-对映异构体；(ii)含硫代基团的治疗剂化合物(结构式II)的R-对映异构体；(iii)非手性含硫代基团的治疗剂化合物(结构式III);以及结构式III化合物的两种互变异构形式(即II1-1和 111-2)。图2是下述内容的图示:(i)含硫代基团的治疗剂化合物(结构式I)的S-对映异构体的通式结构(即XI)，其中，变量R1H R4> R5> R6> R7> R8> R9> R10和R13在本文中进行定义；(ii)含硫代基团的治疗剂化合物(结构式II)的R-对映异构体的通式结构(即XII)，其中，变量H R3、R4、R5> R6> R7> R8> R9、R10和R13在本文中进行定义；(iii)非手性含硫代基团的治疗剂化合物(结构式III)的通式结构(即XIII)，其中，变量％、R4、R5> R6、R7、R8> R9、R10> R11和R13在本文中进行定义。图3是下述内容的图示:(i)含有三唑的治疗剂化合物(结构式IV)的S-对映异构体；(ii)含有三唑的治疗剂化合物(结构式V)的R-对映异构体；以及(iii)非手性的含有三唑的治疗剂化合物(结构式VI)。图4是下述内容的图示:(i)含有三唑的治疗剂化合物(结构式IV)的S-对映异构体的通式结构(即XIV)，其中，变量R1' R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R12在本文中进行定义；(ii)含有三唑的治疗剂化合物(结构式V)的R-对映异构体的通式结构(即XV)，其中，变量H R3、R4、R5> R6> R7> R8> R9、R10和R12在本文中进行定义；(iii)非手性含有三唑的治疗剂化合物(结构式VI)的通式结构卿XVI )，其中，变量Rp R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10^R11和R12在本文中进彳丁定乂。图5是:(i)结构通式的图示，所述结构通式表示含硫代基团的治疗剂化合物(结构式I和II)的外消旋混合物；以及(ii)细胞系处理数据的图表图示，用含硫代基团的治疗剂化合物(结构式I和II)的外消旋混合物对所述细胞系进行处理。图6是:(i)结构通式的图示，所述结构通式表示含有三唑的治疗剂化合物(结构式IV和V)的外消旋混合物；以及(ii)细胞系处理数据的图表图示，用含有三唑的治疗剂化合物(结构式IV和V)的外消旋混合物对所述细胞系进行处理。图7是:(i)非手性的含有三唑的治疗剂化合物(结构式VI)的图示；以及(ii)用结构式VI的化合物对细胞系进行处理的数据的图表图示。图8是:(i)非手性的含有三唑的治疗剂化合物(结构式VI，也记为LB-242)的图示；以及(ii)用具有结构式VI的化合物对小鼠进行处理的数据的图表图示。在这项研究中，对裸鼠皮下注射QGY-7703细胞，一旦肿瘤的平均尺寸达到200mm3，如本文所述使用处于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的载体或“VI ”进行处理。对于在本申请中所引用的所有文献和类似材料(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文)，无论此类文献或类似材料的形式，都明确地以引用的方式、出于任何和所有目的并入本文中。
本专利技术总体而言涉及用于治疗癌症(例如，肝细胞癌(HCC))的方法、化合物和组合物。在一些实施方式中，本专利技术涉及小分子化合物抑制转录因子晚期SV40因子(LSF)的表达、从而用于治疗HCC或其它癌症类型的用途。
技术介绍
肝细胞癌(HCC)是在肝脏中发病的原发性恶性肿瘤。HCC是五种最常见的癌症之一，也是全世界癌症死亡的第三大原因。尽管所有癌症的总发病率在降低，但HCC的发病率正在上升。2008年，在美国HCC的估算新发病例为21，370例，其中18，410例将会死亡。随着子类别显示不同的基因表达图谱，存在有多种病因。HCC的预后仍然很差。5年的平均存活率小于10%。HCC的死亡率与它的发病率相平行，这是由于HCC是耐常规化疗的、快速增长及早期血管侵害的肿瘤，仅有单一的全身性疗法(索拉非尼)可用于晚期疾病，但生存获益平均仅为几个月。肝细胞癌(HCC)的特征在于确诊较晚和治疗的预后不良，所述治疗通常包括肿瘤的手术切除和化疗H。目前，对于原发性恶性肿瘤唯一批准的治疗是索拉非尼，索拉非尼为最初被开发用于原发性肾癌的受体酪氨酸激酶和Raf抑制剂，其也对HCC在一定程度上有效，作为单一治疗可延长2-3个月的存活期。对于HCC，目前的治疗方案并非最佳方案，尤其是在转移后更是如此。迄今为止还未能证明辐射和化疗令人满意；手术是治疗HCC最有效的方案。然而,手术只适用于具有小的、可切除的肿瘤的患者。作为单一疗法，只有单一的、基于分子的、以酪氨酸激酶受体和MEK/ERK通路为靶标的药物(索拉非尼)在患者中产生了响应。然而，该药物增加的存活时间仅为几个月。因此，当务之急是要发现有效的新型靶向疗法，用于这一高度侵略性的癌症。转录因子LSF是在整个动物界中保守性的转录因子小家族的成员15，其在哺乳动物组织和细胞系中广泛表达14。随着细胞从静止期(quiescence)发展至DNA复制(G0至S) 3’13，LSF的活性受到严格控制，并且其为细胞通过G1/S过渡期得以有效发展所必需LSF活性的调节通常通过翻译后修饰而进行，通常LSF蛋白水平很低并且恒定不变。然而最近发现，本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有结构式XI、XII或XIII的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，每个X独立地为O或S；R1为氢或烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或芳基烷基基团；R2为氢或羟基、烷氧基、苯氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或芳基烷基基团；每个R3和每个R6满足：（i）独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、烷氧基、苯氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或芳基烷基基团；或者（ii）两个R6部分和/或两个R3部分与亚烷基、亚烯基或亚炔基基团一起形成取代或未取代的C3至C6的环；R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、烷氧基、苯氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或芳基烷基基团；并且R13为氢或烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或芳基烷基基团。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特·E·绍斯，乌拉·汉森，乔舒亚·A·毕晓普，
申请(专利权)人：波士顿大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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