一种咖啡酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种有机药物咖啡酸的合成方法。以儿茶酚为原料，经过取代反应、氧化反应、加成反应，合成咖啡酸。该工艺简单、易于操作，且收率高，产品质量好。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种有机药物咖啡酸的合成方法。以儿茶酚为原料，经过取代反应、氧化反应、加成反应，合成咖啡酸。该工艺简单、易于操作，且收率高，产品质量好。【专利说明】
本专利技术涉及药物有机化学领域，具体的说是。
技术介绍
咖啡酸(Caffeic acid )，分子式C9H8O4,化学名称:3_ (3，4_ 二羟基苯基)-丙烯酸，分子量:180.13，是一种含有酚羟基和不饱和C-C键的有机酸，微溶于冷水，易溶于热水和冷乙醇。咖啡酸是中药苎麻的有效成分，主要具有抗菌，抗病毒，中枢兴奋，解毒，凝血作用，咖啡酸也可以治疗再生障碍性贫血。同时，咖啡酸也是一种重要的医药中间体，以咖啡酸为原料所生产出来的一些酯类衍生物已经被鉴定为蜂胶及多种中草药的主要活性组分，其中的大部分具有抗菌、消炎、止痒、抗氧化、增强免疫、保护胃粘膜、降血糖、降血脂、抗肿瘤等功能，对人体有着广泛的医疗、保健作用。咖啡酸因此受到各国科研人员更多的关注，其拥有良好的前景。传统的咖啡酸制备方法主要有两条路线: (1）由胡椒醛(又名洋茉莉醛)经氯化、水解制得3，4-二羟基苯甲醛，再与丙二酸缩合成咖啡酸； (2)以邻苯二酚为原料先与甲醛反应后再与对硝基二甲苯胺制得3，4-二羟基苯甲醛，再与丙二酸缩合成咖啡酸。以上两条路线以路线(I)工艺比较成熟，适用于工业化生产，但存在产率较低、且咖啡酸纯度不理想、生产周期长等缺点，且产品的稳定性差；路线(2)则存在反应条件苛亥IJ，得率过低的缺点，并不适合大规模的工业生产。所以寻求工艺简单、易于操作，收率高、质量好的咖啡酸生产工艺成为咖啡酸工业化生产中亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种工艺简单、易于操作，收率高、质量好的优化的咖啡酸生产工艺。本专利技术采用如下技术方案，该咖啡酸的合成方法包括以下步骤: (1）以儿茶酚为原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和盐酸，加热条件下，发生取代反应，生成3，4- 二羟基苄基氯； (2)待上述反应液冷却，向反应液中加水和有机溶剂萃取，静置分层，取有机相，向有机相中加入乌洛托品和有机酸，发生氧化反应，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到儿茶醛晶体； (3)将儿茶醛与丙二酸混合，加入干燥的吡啶混匀后再注人哌啶加热回流反应。冷却后倾入盐酸的冰水振荡酸化。用乙酸乙酯提取咖啡酸，提取液用饱和的碳酸氢钠反复提取，所得的碳酸氢钠抽提液，再以0.2mol/L的盐酸溶液中和，最后用乙酸乙酯提取，浓缩结晶后，得到咖啡酸固体。所述步骤(1)中，儿茶酚、路易斯酸、乙醛酸、盐酸的摩尔比为1.0:0.1-1.0:1.0-3.0:1.0-3.0。最适宜摩尔比为 1.0:0.4:1.5:1.5。所述步骤(1)中，可用路易斯酸为三氟甲磺酸盐、三氟化硼、氟化铌、氯化镍、氯化铝、氯化铁。所述步骤(1)中，盐酸的浓度为20%-37%，最适宜浓度为35%。所述步骤(1)中，反应温度为40-100°C，最适宜温度为70°C。所述步骤(1)中，反应时间为3-10h，最适宜反应时间为8h。所述步骤(2)中，3，4-二羟基苄基氯与水、有机溶剂的重量比约为1.0:5-20:5-20，最适宜重量比约为1.0:10:8。所述步骤(2)中，可用有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯中的一种或两种。所述步骤(2)中，3，4-二羟基苄基氯与乌洛托品、有机酸的摩尔比约为1.0:1.0_3.0: 1.0_3.0 ο所述步骤(2)中，可用有机酸为乙酸、丙酸中的一种或两种。所述步骤(3)中，儿茶醛、丙二酸、吡啶、哌啶的重量比为1.0:1.0-3.0 =75-100: 0.05-0.1。最适宜摩尔比为 1.0:2.2:75:0.06。所述步骤(3)中，反应时间为3-10h，最适宜反应时间为8h。本专利技术的优点是:1、在传统工艺的基础上，采用新合成方法，工艺过程易于操作，条件温和，能耗低。2、反应收率好，总收率最高可达70%，纯度高达98%以上。【具体实施方式】以下实施案例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例1: (1)在250mL玻璃三口瓶中加入Ilg儿茶酚，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35%盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70°C，反应8h。反应结束后，待反应液冷却，加入100ml水和100ml石油醚萃取，分出下层水层； (2)上层有机相层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到儿茶醛晶体； (3)将9.5g儿茶醒与20ml丙二酸混合,加入500ml干燥的吡唳混匀后再注人0.4mI哌啶加热回流反应。冷却后倾入盐酸的冰水振荡酸化。用乙酸乙酯提取咖啡酸，提取液用饱和的碳酸氢钠反复提取，所得的碳酸氢钠抽提液，再以0.2mol/L的盐酸溶液中和。最后用乙酸乙酯提取。浓缩结晶后，得到咖啡酸固体。收率72%，纯度98.5% (HPLC)0实施例2: (1)在250mL玻璃三口瓶中加入Ilg儿茶酚，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35%盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70°C，反应5h。反应结束后，待反应液冷却，加入100ml水和100ml石油醚萃取，分出下层水层； (2)上层有机相层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到儿茶醛晶体； (3)将9.5g儿茶醒与20ml丙二酸混合,加入500ml干燥的吡唳混匀后再注人0.4mI哌啶加热回流反应。冷却后倾入盐酸的冰水振荡酸化。用乙酸乙酯提取咖啡酸，提取液用饱和的碳酸氢钠反复提取，所得的碳酸氢钠抽提液，再以0.2mol/L的盐酸溶液中和。最后用乙酸乙酯提取。浓缩结晶后，得到咖啡酸固体。收率69%，纯度68.7% (HPLC)0实施例3: (1)在250mL玻璃三口瓶中加入Ilg儿茶酚，开启搅拌，加入催化剂三氟化硼5g，滴加35%盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至50°C，反应10h。反应结束后，待反应液冷却，加入100ml水和100ml石油醚萃取，分出下层水层； (2)上层有层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到儿茶醛晶体； (3)将9.5g儿茶醒与20ml丙二酸混合,加入500ml干燥的吡唳混匀后再注人0.4mI哌啶加热回流反应。冷却后倾入盐酸的冰水振荡酸化。用乙酸乙酯提取咖啡酸，提取液用饱和的碳酸氢钠反复提取，所得的碳酸氢钠抽提液，再以0.2mol/L的盐酸溶液中和。最后用乙酸乙酯提取。浓缩结晶后，得到咖啡酸固体。收率71.8%，纯度98.6% (HPLC)0实施例4: (1)在250mL玻璃三口瓶中加入Ilg儿茶酚，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35%盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70°C，反应8h。反应结束后，待反应液冷却，加入100ml水和100ml石油醚萃取，分出下层水层； (2)上层有层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到儿茶醛晶体； (3)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种咖啡酸的合成方法，其特征在于以儿茶酚为原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和盐酸，发生取代反应，生成3,4?二羟基苄基氯；待上述反应液冷却，向反应液中加水和有机溶剂萃取，静置分层，取有机相；向有机相中加入乌洛托品和有机酸，发生氧化反应，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到儿茶醛晶体；将上述儿茶醛与丙二酸混合，加入干燥的吡啶混匀后再注人哌啶加热回流反应，冷却后倾入盐酸的冰水振荡酸化，用乙酸乙酯提取咖啡酸，提取液用饱和的碳酸氢钠反复提取，所得的碳酸氢钠抽提液，再以0.2?N的盐酸溶液中和，最后用乙酸乙酯提取，浓缩结晶后，得到咖啡酸固体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：彭学东，张梅，赵金召，弓旻，
申请(专利权)人：张家港威胜生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：