载姜黄素和胡椒碱的固体脂质纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种载姜黄素和胡椒碱的固体脂质纳米粒，由以下重量百分比的组分制成：姜黄素0.1%～5%，胡椒碱0.1%～5%，固体脂质材料10%～70%，液态油相5%～30%，乳化剂10%～60%，余量为水。制备方法可以采用薄膜分散法、微乳法或乳化蒸发-低温固化法。与现有的剂型相比，本发明专利技术采用固体脂质纳米粒的优点是提高了姜黄素和胡椒碱药物的溶解度、增加了纳米粒中药物的稳定性以及体外释放度，提高了姜黄素的抗肿瘤及逆转多药耐药效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种固体脂质纳米粒，特别涉及一种含有抗肿瘤及逆转多药耐药活性的姜黄素和胡椒碱的固体脂质纳米粒及制备方法，属于药品

技术介绍
P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的高表达是肿瘤多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）最主要的机制。目前药剂学的研究热点是通过纳米药物载体来逆转MDR。近年来，固体脂质纳米粒（Solid Lipid Nanoparticles，SLN）由于其独特的优势，成为一种极有发展前景的新型给药载体。SLN是一种以在体内可降解的、天然或合成的固体类脂材料作为载体，吸附或包裹药物而成的亚微型给药系统，粒径约在50-1000nm范围内，制备方法有高压乳匀法、微乳法、溶剂乳化蒸发法以及乳化蒸发-低温固化法等。姜黄素（Curcumin，Cur），是从姜科姜黄属植物姜黄的根茎中提取出的主要活性成分。近年来，有关姜黄素抗肿瘤作用的研究越来越受到重视。目前姜黄素相关的专利有：固体分散体（CN100340238C,2007）、纳米粒（CN101711740A,2010）、自乳化制剂（CN101627969A,2010）、纳米混悬剂（CN102961368A,2013）、固体脂质纳米粒（CN102949344A,2013）等，在增加药物生物利用度、提高治疗效果方面具有显著效果，但姜黄素在体内作为P-gp的底物，易被排出细胞，故进一步抑制P-gp以增强其疗效仍是需要解决的问题。国内外针对P-gp抑制剂进行了广泛的研究，如维拉帕米、环孢素A等，但由于毒副作用大而限制了其临床应用。胡椒碱（Piperine，Pip）被证实为许多药物生物利用度的增强剂，研究表明胡椒碱能够抑制P-gp的功能。故本专利将胡椒碱和姜黄素联合使用，意在通过胡椒碱抑制P-gp来减少姜黄素的外排，从而提高体内疗效。近年来发现某些非离子型表面活性剂对P-gp有抑制作用，能够有效地逆转肿瘤细胞的多药耐药性，因而广泛用于抗肿瘤药物的传递系统中。本专利技术选择具有P-gp抑制作用的非离子型表面活性剂，如TPGS和Brij78作为制备固体脂质纳米粒的辅料，不仅增强了姜黄素和胡椒碱固体脂质纳米粒对肿瘤细胞耐药现象的逆转作用，同时提高了纳米粒的稳定性。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种逆转多药耐药的姜黄素和胡椒碱固体脂质纳米粒及其制备方法，该方法工艺简单，操作简便；制剂具有溶解度高、稳定性好、生物利用度高，协同发挥药物疗效等特点。为达上述目的，专利技术一种载姜黄素和胡椒碱的固体脂质纳米粒，由以下重量百分比的组分制成：姜黄素0.1%～5%，胡椒碱0.1%～5%，固体脂质材料10%～70%，液态油相5%～30%，乳化剂10%～60%，余量为水。脂质材料是决定载药量的重要因素，结晶性良好的脂质材料会形成严密完美的晶格，容纳药物的空间较小，而复杂的脂质材料可以形成大量缺陷的晶格，从而能够容纳更多药物，使得包封率增加。本专利技术的固体脂质纳米粒，其中优选所述固体脂质材料为甘油酯、磷脂、类固醇、蜡脂中的一种或两种以上任意比例的混合物。进一步优选地，所述甘油酯选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯(Compritol888)、单棕榈酸甘油酯、双棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三油酸甘油酯、月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯中的一种或两种以上的混合物；所述磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂；类固醇为胆固醇；所述蜡脂为微晶石蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯中的一种或两种以上的混合物。本专利技术的固体脂质纳米粒，更优选所述固体脂质材料为单硬脂酸甘油酯和大豆卵磷脂，优选其质量比为1:（1～3）。液态脂质对药物具有较强的溶解能力，且可插入晶格中取代固态脂质分子，破坏其晶格排列，降低结晶度，从而提高药物的包封率和载药量。本专利技术的固体脂质纳米粒，其中优选所述液态油相选自注射用大豆油、油酸山梨醇酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、三辛酸甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸、油酸乙酯中的一种，更优选油酸。乳化剂的用量与比例也是决定固体脂质纳米粒性能的重要因素，乳化剂能使体系更加稳定，通常纳米粒的粒径随用量的增加而降低。本专利技术的固体脂质纳米粒，其中优选所述的乳化剂选自聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS）、胆酸盐、脱氧胆酸盐、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种以上任意比例的混合物；优选所述胆酸盐选自胆酸钠、甘胆酸钠、牛黄胆酸钠中的一种或两种；所述聚山梨醇酯优选吐温-80、吐温-60、吐温-40或吐温-20；聚氧乙烯脂肪醇醚优选Brij78、Brij58、Brij35或Brij30；泊洛沙姆优选poloxamer188、poloxamer182或poloxamer108；聚氧乙烯脂肪酸酯优选Myrj53或Myrj59。进一步优选地，所述乳化剂为TPGS和Brij78，优选其质量比为1:（0.5～1.5）。本专利技术的固体脂质纳米粒，纳米粒粒径小于200nm，粒度均匀，且较稳定。本专利技术固体脂质纳米粒的制备方法，可采用以下不同方法中的任意一种制备得到：（1）薄膜分散法：精密称定上述重量配比的姜黄素和胡椒碱、固体脂质材料和液态油相，加入有机溶剂中，加热超声使其溶解构成有机相；将有机相转移至圆底烧瓶中，控制水浴，减压蒸发除去有机溶剂成膜；取乳化剂溶于蒸馏水中，构成水相；将水相加至圆底烧瓶中旋转洗脱，洗脱后的混悬液转移至烧杯中，超声后冷却固化即得；（2）微乳法：将上述重量配比的固体脂质材料、液态油相和乳化剂置于玻璃瓶中，加热使油相融化，超声使之乳化；将姜黄素和胡椒碱溶解于有机溶剂中，转移到含有油相和乳化剂的玻璃瓶中，加热搅拌除去有机溶剂，加入预热的蒸馏水；继续加热搅拌形成水包油微乳，将形成的载药纳米粒冷却固化，即得；（3）乳化蒸发-低温固化法：精密称定上述重量配比的姜黄素和胡椒碱、固体脂质材料和液态油相，加入有机溶剂中，加热超声使其溶解构成有机相；取乳化剂溶于蒸馏水中，加热搅拌构成水相；在加热搅拌下将有机相缓慢注人水相中，待有机溶剂挥发完全后继续搅拌；将所得的初乳置于冷水浴搅拌固化冷却（或2-5℃的冰箱中冷却固化），即得载姜黄素和胡椒碱的固体脂质纳米粒。本专利技术固体脂质纳米粒的制备方法，其中所述有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、氯仿中的一种或两种以上的混合溶液，优选为无水乙醇和乙酸乙酯的混合溶液，质量比为1:（0.5～3）。...

【技术保护点】
一种载姜黄素和胡椒碱的固体脂质纳米粒，其特征在于：由以下重量百分比的组分制成：姜黄素0.1%～5%，胡椒碱0.1%～5%，固体脂质材料10%～70%，液态油相5%～30%，乳化剂10%～60%，余量为水。

【技术特征摘要】
1.一种载姜黄素和胡椒碱的固体脂质纳米粒，其特征在于：由以下重量百分比的
组分制成：姜黄素0.1%～5%，胡椒碱0.1%～5%，固体脂质材料10%～70%，液态油
相5%～30%，乳化剂10%～60%，余量为水。
2.根据权利要求1所述的固体脂质纳米粒，其特征在于：所述固体脂质材料为甘
油酯、磷脂、类固醇、蜡脂中的一种或两种以上任意比例的混合物。
3.根据权利要求2所述的固体脂质纳米粒，其特征在于：所述甘油酯选自单硬脂
酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯（Compritol888）、单棕
榈酸甘油酯、双棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三油酸甘油酯、月桂酸甘油酯、肉
豆蔻酸甘油酯中的一种或两种以上的混合物；所述磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂；
类固醇为胆固醇；所述蜡脂为微晶石蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯中的一种
或两种以上的混合物。
4.根据权利要求3所述的固体脂质纳米粒，其特征在于：所述固体脂质材料为单
硬脂酸甘油酯和大豆卵磷脂，优选其质量比为1:（1～3）。
5.根据权利要求1所述的固体脂质纳米粒，其特征在于：所述液态油相选自注射
用大豆油、油酸山梨醇酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、三辛酸甘油酯、油酸甘油酯、亚
油酸甘油酯、油酸、油酸乙酯中的一种，优选油酸。
6.根据权利要求1所述的固体脂质纳米粒，其特征在于：所述的乳化剂选自聚乙
二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS）、胆酸盐、脱氧胆酸盐、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、
聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油中
的一种或两种以上任意比例的混合物；所述胆酸盐选自胆酸钠、甘胆酸钠、牛黄胆酸
钠中的一种或两种；所述聚山梨醇酯优选吐温-80、吐温-60、吐温-40或吐温-20；聚
氧乙烯脂肪醇醚优选Brij78、Brij58、Brij35或Brij30；泊洛沙姆优选poloxamer188、
poloxamer182或poloxamer108；聚氧乙烯脂肪酸酯优选Myrj53或Myr...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐景玲，任金妹，吴琳华，纪宏宇，李梦婷，崔超，
申请(专利权)人：哈尔滨医科大学，
类型：发明
国别省市：