一种头孢烯羧酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢烯羧酸盐的制备方法，其制备得到的头孢烯羧酸盐对包括金黄色葡萄球菌和MRSA的革兰氏阴性和阳性菌具有杰出的抗菌活性，并且用于治疗和预防由这些细菌引起的感染疾病。头孢烯化合物在水中具有相当高的溶解度，因而可以有利地用于注射。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种头孢烯羧酸盐的制备方法。
技术介绍
头孢是头孢类抗菌药的总称。头孢菌素类（Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。在抗生素市场中，头孢类抗生素占据着较大的份额，而其相关中间体也连带着表现出可观的市场潜力。头孢类抗生素中销量最大的品种有头孢曲松钠、头孢唑啉钠、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢哌酮和头孢呋辛(酯)等，相应的中间体包括7-ACA、7-ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪环、四氮唑乙酸、甲巯四氮唑、HO-EPCP、甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐(SIMA)以及氯磺酸异氰酸酯等。头孢烯化合物具有广谱的抗菌活性，对包括金黄色葡萄球菌和MRSA的革兰氏阴性和阳性菌具有杰出的抗菌活性，并且用于治疗和预防由这些细菌引起的感染疾病。CN 102703559 A公开了一种7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法，步骤如下：①制备7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物：将苯酚及7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物加入反应容器中后加入析晶溶剂进行析晶，得到7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物；②制备7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物：将7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物加入盐溶液中，酶水解后酸化析晶，得到7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物。CN 102675342 A公开了一种甲氧头孢药物类重要中间体-7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的制备方法。本专利技术主要技术在于以7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸（7-TMCA）为起始原料，先进行二苯甲酯化，然后以N,O-双三甲基硅基乙酰胺进行三甲基硅保护，氨基硫化，最后在甲氧基化试剂-甲氧基铝作用下，在7位加上甲氧基。该方法反应条件温和，减少了有机溶剂的用量，降低了生产成本，且产品纯度高，产率高，反应路线简便易行，并且以环保为前提降低了有毒气体的排放，总收率最高达82%。目前，头孢烯的制备方法多种多样，但制备得到的头孢烯在水中的溶解度不够，不能有效用于注射。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种头孢烯羧酸盐的制备方法，制备得到的头孢烯羧酸盐在水中具有良好的溶解度，可以有效用于注射。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：一种头孢烯羧酸盐的制备方法，所述方法包括：在冰冷却下，7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐在THF和水的混合物中的溶液的pH值用碳酸氢钠调节至7.0-8.0，往溶液中分批加入2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-氟甲氧基亚氨基乙酰氯，混合物在4-10℃搅拌15-20分钟，同时通过加入碳酸氢钠保持pH为7.2至7.5，将乙酸钠水浓液倒入反应混合物中，产生的混合物在室温下搅拌1-4小时，混合物的pH用盐酸调节至2.5-3.0，反应混合物减压浓缩，浓缩物用水稀释，并纯化，将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到化合物7β-[2(Z)-氟甲氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；将得到的冻干的化合物溶于碳酸氢钠的水溶液中，进行色谱分离，将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到7β-[2(Z)-氟甲氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐。本专利技术制备得到的头孢烯化合物具有广谱的抗菌活性，对包括金黄色葡萄球菌和MRSA的革兰氏阴性和阳性菌具有杰出的抗菌活性，并且用于治疗和预防由这些细菌引起的感染疾病。头孢烯化合物在水中具有相当高的溶解度，因而可以有利地用于注射。具体实施方式为便于理解本专利技术，本专利技术列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本专利技术，不应视为对本专利技术的具体限制。实施例1一种头孢烯羧酸盐的制备方法，所述方法包括：在冰冷却下，1.42g的7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头袍烯-4-羧酸盐盐酸盐在50ml THF和50ml水的混合物中的溶液的pH用12m1的0.6M碳酸氢钠调节至7.4。往溶液中分批加入3.41g的2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-氟甲氧基亚氨基乙酰氯,混合物在5℃搅拌10分钟，同时通过加入24m1的0.6M碳酸氢钠保持pH为7.2至7.5。将787mg乙酸钠的20m1水浓液倒入反应混合物中，产生的混合物在室温下搅拌3小时。混合物的pH用1N盐酸3.4m1调节至3.0后，反应混合物减压浓缩。浓缩物用750ml水稀释，并通过MCI凝胶HP-20SS柱色谱(500ml：洗脱剂=水1.5L，10%含水乙醇0.5L，20%含水乙醇1.5L)纯化。将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到化合物0.96g，所述化合物为7β-[2(Z)-氟甲氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐。将得到的冻干的化合物0.96g溶于234mg碳酸氢钠的15m1水溶液中。使溶液进行ODS-AM柱色谱(450m1：洗脱剂=1N盐酸3.06m1，水1.0L，20%含水乙腈0.25L，30%含水乙腈0.6L)。将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到600mg的7β-[2(Z)-氟甲氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐。...

【技术保护点】
一种头孢烯羧酸盐的制备方法，所述方法包括：在冰冷却条件下，7β‑氨基‑3‑[4‑(1‑甲基‑4‑吡啶鎓基)‑2‑噻唑硫基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸盐盐酸盐在THF和水的混合物中的溶液的pH值用碳酸氢钠调节至7.0‑8.0，往溶液中分批加入2‑(5‑二氯磷酰氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2(Z)‑氟甲氧基亚氨基乙酰氯，混合物在4‑10℃搅拌15‑20分钟，同时通过加入碳酸氢钠保持pH为7.2至7.5，将乙酸钠水浓液倒入反应混合物中，产生的混合物在室温下搅拌1‑4小时，混合物的pH用盐酸调节至2.5‑3.0，反应混合物减压浓缩，浓缩物用水稀释，并纯化，将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到化合物7β‑[2(Z)‑氟甲氧基亚氨基‑2‑(5‑膦酰基氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)乙酰氨基]‑3‑[4‑(1‑甲基‑4‑吡啶鎓基)‑2‑噻唑硫基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸盐；将得到的冻干的化合物溶于碳酸氢钠的水溶液中，进行色谱分离，将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到7β‑[2(Z)‑氟甲氧基亚氨基‑2‑(5‑膦酰基氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)乙酰氨基]‑3‑[4‑(1‑甲基‑4‑吡啶鎓基)‑2‑噻唑硫基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸盐。...

【技术特征摘要】
1.一种头孢烯羧酸盐的制备方法，所述方法包括：
在冰冷却条件下，7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯
-4-羧酸盐盐酸盐在THF和水的混合物中的溶液的pH值用碳酸氢钠调节至
7.0-8.0，往溶液中分批加入2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-氟甲氧基
亚氨基乙酰氯，混合物在4-10℃搅拌15-20分钟，同时通过加入碳酸氢钠保持
pH为7.2至7.5，将乙酸钠水浓液倒入反应混合物中，产生的混合物在室温下
搅拌1-4小时，混合物的pH用盐酸调节至2.5-3.0，反应混合物减压浓缩，浓...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖秀高，
申请(专利权)人：无锡蕾明视康科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32