C‑芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种通式（I）所示的C‑芳基葡萄糖苷衍生物，其制备方法及用途，其中，R1、R2如说明书中所定义。所述的C‑芳基葡萄糖苷衍生物结构新颖，对SGLT‑2具有很强的抑制活性，同时对SGLT‑1和SGLT‑2的选择比也较高，可用于制备治疗和预防与钠依赖性葡萄糖转运蛋白相关疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途
本专利技术属于药物学、药物化学和药理学领域，特别是涉及一类新型C-芳基葡萄糖苷衍生物，该类化合物的制备方法及其在制备治疗与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2（sodium-glucoseco-transporter2，SGLT-2）相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
II型糖尿病是一种非胰岛素依赖型糖尿病，具有敏感组织对胰岛素应答失败和B细胞功能障碍而导致高血糖症的特征[AmericanDiabetesAssociation:Standardsofmedicalcareindiabetes2008.DiabetesCare,2008,31,Suppl1,S12–S54]。2010年11月，中国糖尿病协会最新的调查发现，中国的糖尿病人接近一亿，超越印度成为糖尿病第一大国，其中90%以上为II型糖尿病。目前常用的治疗糖尿病药物包括磺酰脲类、双胍类、胰岛素增敏剂（列酮类）、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂（列奈类）、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及最近上市的DPPIV抑制剂西他列汀等。所有这些抗糖尿病药物均具有各自的局限性：磺酰脲类药物的常见不良反应为胃酸分泌增加、恶心以及对其它类口服降糖药更易发生低血糖反应，双胍类主要不良反应为胃肠道反应和乳酸酸中毒，胰岛素增敏剂主要是肝毒性，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPPIV抑制剂需要和二甲双胍合用才能达到理想的降糖效果。2009年国际糖尿病年会的焦点是2型钠葡萄糖转运子（SGLT-2）。健康人体超过99%血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1%的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡糖转运体(SGLT-1/2)完成的。其中低亲和力、高转运能力的SGLT-2，主要分布在肾脏，完成90%尿糖重吸收[J.Med.Chem.2008,51,1145-1149]。现有研究表明，SGLT-2抑制剂降糖的同时，不增加体重、不会引发低血糖[ExpertOpin.Pharmacother,2009,10(15),2527-2535]。而抑制SGLT-2能阻止肾小球血糖重新吸收，使多余的血糖排泄在尿中，从而降低糖尿病人的血糖，大大缓解高血糖状态下对靶器官的损害。而高亲和力、低转运能力的SGLT-1主要分布在胃、心脏和肾脏(完成10%尿糖重吸收)，抑制SGLT-1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不利后果[Nature,1991,350(6316),354-356;BiochimBiophysActa,2001,1536,141-147]。提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比不仅可以提高化合物体内降糖效果，而且对于用药安全性具有重要意义。所以我们在研究如何提高SGLT-2抑制剂活性的同时，也需要重点考虑提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比。SGLT-2抑制剂已成为当前国际上开发新型抗糖尿病药物最富有成果的领域，许多大公司和学术研究机构均积极开展相关研究[IsajiM:Sodium-glucosecotransporterinhibitorsfordiabetes.CurrOpinInvestigDrugs,2007,8,285–292；CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,2007,8(4),285–292；JournalofMedicinalChemistry,2009,52(7),1792-1794]。目前该领域最富有成就的工作是百时美施贵宝和阿斯利康共同研发的第一个SGLT-2抑制剂药物dapagliflozin。该药物已于2012年3月在欧盟上市。在dapagliflozin发现的过程中，百时美-施贵宝的研究人员发现，末端苯环上的R取代基对SGLT-2的抑制活性、SGLT-1/SGLT-2选择性影响很大,通过筛选不同R基团，并结合以前的工作，百时美-施贵宝公司找到了dapagliflozin这个候选化合物[BioorgMedChemLett,2008,18,4770-4773;JournalofMedicinalChemistry,2008,51,1145-1149]。不同的公司都对这个苯环的R取代基进行改造，也都取得了一些不错的结果[Pharmacol.Res.,2011,63,284-293；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19,5632-5635；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19,6877-6881.；J.Med.Chem.,2009,52,6201-6204.]。不同的实验结果显示，R取代基的变化，对化合物活性和代谢情况的改进，都有至关重要的影响。同时，辉瑞公司发现，将dapagliflozin分子中糖片段异头位和5位增加一个氧桥环连接，SGLT-2的抑制活性、SGLT-1/SGLT-2选择性都大为提高[Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,1569-1572]。文献值：IC50(h-SGLT2)＝0.88nMIC50(h-SGLT1)＝1960nM
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类对SGLT-2具有很强抑制活性、很好SGLT-1/SGLT-2选择比的C-芳基葡萄糖苷衍生物或其光学异构体，它们的制备方法及用途。在本专利技术的第一方面，提供了一种通式（I）所示的化合物或其光学异构体：其中：R2选自：氢，氯或甲基；Y选自：C＝C或S；R1选自：其中，R3选自：氢，氟，氯，溴，甲基或三氟甲基。本专利技术化合物存在多个不对称碳原子，因此，式(I)所示化合物包括单一对映体、非对映体混合物、外消旋体和单一非对映体。通式（I）的化合物中，部分优选的化合物的名称和结构式如表1所示。表1本专利技术的代表性化合物在本专利技术的第二方面，提供了本专利技术化合物的制备方法。本专利技术的化合物可以通过下面的反应流程及描述来制备：流程1：如流程1所示，在极性非质子性溶剂中，5-溴-2-氯苯甲酸用二甲硫醚硼烷等还原剂还原，得到中间体a。中间体a在0～-78℃下，在极性非质子性溶剂中，及强碱存在下，与DMF（二甲基甲酰胺）反应得到中间体b；极性非质子性溶剂可选自：甲苯，二甲苯，苯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4-二氧六环；强碱可选自：正丁基锂，异丁基锂，叔丁基锂，三苯基甲基锂；优选条件为：-40℃～-78℃，以四氢呋喃为溶剂，以正丁基锂作碱，反应1-3小时。在0～60℃下，极性非质子性溶剂中，在路易斯酸催化下，中间体b和乙二硫醇反应得到中间体c。极性非质子性溶剂可选自：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷；路易斯酸可选自：三氯化铝，二氯化锌，三氟化硼乙醚，三氯化铁，四氯化锡，四氯化钛；优选条件为：以二氯甲烷为溶剂，三氟化硼乙醚为催化剂，室温反应10-24小时。在0～60℃下，极性非质子性溶剂中，在碱的存在下，烯丙基卤代物和c反应得到烯丙基保护的中间体d。极性非质子性溶剂可选自：DMF，二甲基亚砜(DMSO)，乙腈；烯丙基基卤代物可选自：烯丙基溴，烯丙基氯；碱可选自：氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，二异丙基乙基胺；优选条件为：以DMF为溶剂，加入烯丙基溴和氢化钠，室温反应10-24小时。在0～-90℃下，极性非质子性溶剂中，在强碱的存在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示化合物或其光学异构体：其中：R2选自：氢，氯或甲基；Y选自：C＝C或S；R1选自：2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R2为氯。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述Y为C＝C，所述R1选自：4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：5.权利要求1-4中任一项所述的通式(I)化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2相关的疾病的药物。6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2相关的疾病包括糖尿病、糖尿病的并发症和肥胖症。7.权利要求1所述通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括以...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈友喜，付小旦，刘亦斌，代永智，郜飞，
申请(专利权)人：上海阳帆医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：