靶向产生I型干扰素的细胞的组合物和方法技术

本公开提供了治疗狼疮、干燥综合征或硬皮病的方法，所述方法包括给予哺乳动物一种免疫球蛋白，所述免疫球蛋白能结合白介素3受体α(IL-3Rα)链并消耗或至少部分消除与其结合的浆细胞样树突状细胞(pDC)和嗜碱性粒细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向产生j型干扰素的细胞的组合物和方法引用的相关申请本申请要求2010年8月17日提交的题目为“Compositions and Methods for Targeting type I Interferon-Producing Cells (祀向产生I型干扰素的细胞的组合物和方法)”的美国专利申请号61/374，497、2010年8月17日提交的题目为“Humanized Ant1-1nterIeukin 3 Receptor Alpha Chain Antibodies (人源化的抗白介素 3 受体 α 链抗体)”的美国专利申请号61/374，489和2010年2月17日提交的题目为“Treatment of Chronic Inflammatory Conditions (慢性炎症疾病状况的治疗)”的美国专利申请号 12/707,297的权益。通过引用将这些申请的全部内容并入本文。
本公开涉及炎性疾病的治疗。专利技术背景细胞因子的干扰素(IFN)家族包括I型和II型亚型。I型亚型由IFNa、IFN^、 IFNgj、IFNk和IFNt组成，II型以IFNy为代表。I型IFN具有多种免疫调节效应，包括多克隆T细胞应答的刺激、同种型转换、I类主要组织相容性复合体(MHC)分子的表达以及树突状细胞(DC)分化的诱导。I型IFN刺激巨噬细胞和天然杀伤(NK)细胞以引发抗病毒应答，并且针对肿瘤也是有活性的。I型IFN还通过改变下丘脑中热敏神经元的活性，进而引起发烧，而起到致热因子的作用。I型IFN系统的特征为快速诱导和放大信号转导通路， 确保发起强烈的抗病毒免疫应答。然而，尽管这类通路对快速的病毒清除是高度有效的，但这种放大在针对宿主组织的免疫应答中可能不适 用的，引起自身免疫病。实例包括系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎和血管球性肾炎。SLE是一种慢性自身免疫病，其中免疫缺陷导致多种器官中自身抗体的产生和随后的炎症和/或组织损伤，所述器官包括皮肤、肾脏、血液、脑和关节。疾病过程可以是长期活性的、再度恶化和缓和的或者长期缓和的。SLE的特征为很多细胞因子包括I型IFN如 IFNa的水平升高。SLE中IFNa的作用的证据已在数项体外研究中得到证实，所述研究表明，来自 SLE患者的血清从正常哺乳动物的单核细胞诱导DC成熟。因此，来自SLE患者的血清能够诱导正常的静态单核细胞变成呈递能够诱导免疫应答的抗原。此外，SLE小鼠模型(NZB小鼠)中IFNARl (I型IFN受体的α链)表达的抑制减弱了溶血性贫血并且减弱了血管球性肾炎。临床上，活性SLE患者的血清I型IFN水平通常升高，并且这些水平与疾病活动性正相关。IFNa在SLE中的推定的作用的其他临床证据来自这样的观察结果，用IFNa治疗的未患SLE的患者偶尔会产生自身抗体和与SLE相符的临床表现。I型干扰素由很多细胞类型产生，包括淋巴细胞(NK细胞、B细胞和T细胞)、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞和某些树突状细胞。浆细胞样树突状细胞(PDC)已被鉴定为是应答外来抗原时，I型IFN最有效的产生者。pDC是存在于血液以及I型干扰素来源的外周淋巴器官中的循环的树突状细胞亚型。人PDC通常表达表面标志物IL-3受体 α 链(IL-3Ra，CD123)、BDCA-2 (CD303)和 BDCA-4 (CD304)，但是不表达 CDllc 或 CD14，这使PDC与常规的树突细胞或单核细胞相区别。在刺激以及随后活化后，pDC产生大量的I型干扰素(主要为IFN- α和IFN- β )。鉴于IFNa在I型IFN依赖的炎性疾病如SLE中的明显作用，寻求能够中和该细胞因子的作用的抗体或可溶性IFNAR蛋白作为潜在的治疗方法。为治疗I型IFN依赖的炎性疾病如SLE而提出的可选方法是使用能与表达I型干扰素的细胞所表达的细胞表面分子结合的化合物。已经研究的一类用于治疗自身免疫病的化合物是免疫毒素，所述免疫毒素包含与毒素缀合的来自抗体的单链Fv(ScFv)。已提出这些化合物可用于杀死表达IL_3R α的细胞。然而，这些分子具有很多缺点。例如，已知免疫毒素能引起肝脏和肾脏损伤。与scFv缀合的小尺寸的毒素还意味着，免疫毒素会被肾脏快速清除，这进一步恶化对该器官的损伤， 并且意味着免疫毒素可能不能在体内保留足以赋予益处的时间。此外，毒素组分通常是非人的，这意味着它们可能在患者内诱导免疫应答。该免疫应答能够中和毒素分子。因此，这类免疫毒素可能不适合治疗慢性自身免疫病可能所需的多种治疗。专利技术概述与以前的一些方法相反，本专利技术人意识到，阻断I型IFN受体和/或IFN- α可能达不到足以避免损害I型IFN的阳性抗病毒效应的特异性。本专利技术人而是集中在降低或阻止 IL-3对IL-3响应细胞的活性和/或消耗或消除IL-3响应细胞如pDC和嗜碱性粒细胞。本专利技术人利用针对IL-3Ra的免疫球蛋白来降低或阻止IL-3对IL-3响应细胞如pDC和嗜碱性粒细胞的活性(即中和IL-3信号转导)。然而，本专利技术人发现，仅中和IL-3信号转导的免疫球蛋白不可能将IFNa水平降低至足以提供治疗效果。因此，本专利技术人还使用能诱导哺乳动物的免疫系统的免疫球蛋白来至少部分消耗或消除IL-3响应细胞(例如pDC和嗜碱性粒细胞)，从而治疗I型IFN依赖性炎性疾病以及与pDC和嗜碱性粒细胞相关的疾病状态例如狼疮。通过使用能降低或阻止IL-3对IL -3响应细胞的活性和至少部分消耗或消除 IL-3响应细胞的免疫球蛋白，本专利技术人能在体外降低IFNa水平。通过利用哺乳动物免疫系统至少部分消耗或消除IL-3响应细胞，避免毒素的使用及与其相关的副作用是可能的。鉴于pDC不仅是I型IFN的唯一来源，而且是炎性疾病中I型IFN的重要来源，本专利技术人考虑到，本公开所提供的方法比针对I型IFN受体和/或IFN-α的方法提供了更精确的靶向治疗方法，这种方法不大可能使I型IFN的积极效果无效。一类具体的I型IFN 依赖性炎性疾病是狼疮，例如SLE。本专利技术人还发现，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的能力增强的免疫球蛋白能够以低剂量减少IFNa产生和/或循环pDC和嗜碱性粒细胞的数量。本专利技术人还发现，这些效应在给药后持续数天，并且效应的长度是剂量依赖性的。本专利技术人还发现，pDC和嗜碱性粒细胞数量在免疫球蛋白给药后恢复，这表明哺乳动物的免疫应答(例如对病毒的应答)也在治疗后恢复。本公开提供了治疗哺乳动物的狼疮的方法，所述方法包括给予哺乳动物一种免疫球蛋白，所述免疫球蛋白能结合IL-3Ra链并中和IL-3信号转导，并且能消耗或至少部分消除与之结合的PDC和嗜碱性粒细胞，从而治疗哺乳动物中的狼疮，其中所述免疫球蛋白不与毒性化合物缀合，所述毒性化合物会杀死免疫球蛋白所结合的细胞。在一实例中，狼疮是 SLE。另外或可选地，本公开提供了治疗哺乳动物的狼疮的方法，所述方法包括给予哺乳动物一种免疫球蛋白，所述免疫球蛋白能结合IL-3Ra链并竞争性抑制单克隆抗体7G3 与IL-3Ra的结合，并且能消耗或至少部分消除与之结合的pDC和嗜碱性粒细胞，从而治疗哺乳动物中的狼疮。在一实例中，免疫球蛋白能结合IL-3Ra并中和IL-3信号转导。在一实例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：基诺·路易吉·瓦伊洛，安德鲁·纳什，尤金·马拉斯阔夫斯基，尼克·威尔逊，萨曼塔·布斯菲尔德，
申请(专利权)人：CSL有限公司，
类型：
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