治疗或防止缺血-再灌注损伤的方法技术

本公开涉及用于防止或治疗受试者的缺血‑再灌注损伤的方法，所述方法包括施用抑制粒细胞集落刺激因子(G‑CSF)信号传导的化合物。在一些示例中，缺血‑再灌注损伤是由于组织或器官移植或与组织或器官移植相关。在一些示例中，所述化合物是抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗或防止缺血-再灌注损伤的方法相关申请资料本申请要求于2017年11月29日提交的题为“治疗或防止缺血-再灌注损伤的方法”的澳大利亚专利申请第2017904822号的优先权。该申请的全部内容在此引入作为参考。序列表本申请与序列表以电子形式提交。序列表的全部内容通过引用并入本文。
本公开涉及通过拮抗粒细胞集落刺激因子(G-CSF)信号传导治疗或防止受试者的缺血-再灌注损伤的方法及其在例如器官移植中的用途。
技术介绍
缺血-再灌注损伤(IRI)是由缺血引起的病理状况，即限制或减少对组织或器官(例如用于移植的死亡供体器官)的血液供应，随后再灌注和再氧合。缺血导致细胞缺氧和营养缺乏，代谢废物去除不足，并可迅速导致坏死和炎症。缺血一段时间后组织或器官的再灌注使血液供给和氧返回，然而再灌注本身可加重由初始缺血引起的氧化和炎症并引起进一步损伤。复氧可以引起对细胞蛋白质、DNA和质膜的氧化损伤。这种氧化损伤又可导致自由基的释放，从而导致进一步的细胞损伤。再灌注损伤的特征尤其在于产生活性氧类、补体激活、细胞炎症和内皮细胞损伤。在器官移植中，缺血-再灌注损伤可以定义为“热”IRI或“冷”IRI。热IRI在器官移植手术期间或在各种形式的休克或创伤期间原位发生。冷IRI发生在体外保存期间，并且通常在器官移植手术期间与热IRI偶联。先天免疫系统和适应性免疫系统在缺血-再灌注损伤的发病机制中起关键作用。在先天免疫方面，由死亡细胞释放的危险信号激活Toll样受体，导致细胞和可溶性因子的激活和/或产生，所述细胞和可溶性因子调节炎性细胞募集和炎性介质(例如趋化因子、细胞因子和自由基)的产生。嗜中性粒细胞是缺血和再灌注后的主要炎性细胞应答者。在炎性环境中，树突状细胞吸收并加工来自死亡细胞的抗原，迁移至淋巴结并激活适应性免疫系统的抗原特异性细胞。因此，缺血-再灌注损伤的发病机制是复杂的，并且组织损伤可能通过多种机制发生，如细胞死亡、微血管功能障碍、转录重编程、补体的激活以及先天和适应性免疫系统。缺血-再灌注损伤是移植(包括肾移植)中的常见事件，并且是确定短期和长期移植结果的相关因素。在肾移植中，IRI可影响内皮细胞和肾小管上皮细胞，并可导致急性肾损伤和延迟的移植功能(DGF)，从而损害移植存活。DGF是死亡供体或扩展标准供体肾移植后更频繁的早期并发症之一，并且主要是由IRI引起的肾小管上皮细胞坏死引起的(B等人，KidneyInt.2014)。目前正在临床试验中检验以治疗缺血-再灌注损伤的化合物包括依库珠单抗(eculizumab)，其为针对补体级联的C5组分的人源化单克隆抗体(RotherR等人《自然生物技术》2007(RotherR,etal.NatBiotechnol.2007))。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)作为治疗再灌注损伤的治疗剂也已经被研究，参见Nogueira等人《细胞物理生物化学》(2006)(Nogueiraetal.,CellPhysBiochem(2006))和LuB等人《肾病学》(2008)(Lietal.,Nephrology(2008))。这些研究表明G-CSF治疗在肾缺血中具有保护作用。然而，防止或治疗缺血-再灌注损伤的有效疗法是难以理解的。因此，本领域技术人员根据上文将清楚，需要防止或治疗由缺血-再灌注损伤引起的损伤的策略和方法。
技术实现思路
在本专利技术的制备中，本专利技术人进行了与先前教导相反的教导，即G-CSF可能在缺血-再灌注损伤中具有保护作用，而是研究了抑制G-CSF信号传导对缺血-再灌注损伤的作用。本专利技术人发现，通过施用抑制G-CSF信号传导的化合物，减轻了缺血-再灌注损伤的影响。另外，本专利技术人发现通过抑制G-CSF信号传导，它们可以在C5水平抑制补体激活的类似程度上防止或治疗缺血-再灌注损伤。这些发现为通过抑制G-CSF信号传导来防止或治疗缺血-再灌注损伤的方法提供了基础。因此，在一个示例中，本公开提供了用于防止或治疗受试者的缺血-再灌注损伤的方法，所述方法包括施用抑制粒细胞集落刺激因子(G-CSF)信号传导的化合物。本公开还提供了抑制G-CSF信号传导的化合物，其用于防止或治疗缺血-再灌注损伤。本公开还提供了抑制G-CSF信号传导的化合物在制备用于防止或治疗缺血-再灌注损伤的药物中的用途。在一些示例中，缺血和/或再灌注损伤是由于或与器官移植、冷器官储存、脑死亡、动脉粥样硬化、血栓形成、血栓栓塞、脂质栓塞、创伤、出血、支架、手术、血管成形术、旁路手术、全缺血、心肌梗塞、中风、外周血管疾病、脓毒症、肿瘤或其组合有关。在一些示例中，所述缺血-再灌注损伤是热缺血-再灌注损伤。在一些示例中，所述缺血-再灌注损伤是冷缺血-再灌注损伤。在一些示例中，向受试者施用抑制G-CSF信号传导的化合物。在一个示例中，所述缺血-再灌注损伤是由于或与以下的一种或多种有关：(i)器官移植；(ii)外科手术；(iii)创伤；(iv)脓毒症；(v)肿瘤；和(vi)中风。在一个示例中，缺血-再灌注损伤是由于手术或与手术相关。在一个示例中，缺血-再灌注损伤是由于冠状动脉旁路手术，例如双旁路(其中绕过了两条冠状动脉(例如，左冠状动脉前降支(LAD)和右冠状动脉(RCA))；三旁路(其中绕过了三条血管，例如LAD、RCA和左旋支动脉(LCX))；四旁路(其中绕过了四条血管(例如LAD、RCA、LCX和LAD的第一对角动脉))；或五旁路(绕过五条动脉)。在一个示例中，缺血-再灌注损伤是由于或与器官移植，例如实体器官移植相关。在一个示例中，器官移植是肾移植。在一个示例中，器官移植是肝移植。在一个示例中，器官移植是心脏移植。在一个示例中，器官移植是胰腺移植。在一个示例中，器官移植是肺移植。在一个示例中，器官移植是胃移植。在一个示例中，器官移植是肠移植。在一个示例中，器官移植是睾丸移植。在更进一步的示例中，器官移植是皮肤移植，例如，全层皮肤移植。在一个示例中，缺血-再灌注损伤是由于组织移植或与组织移植相关。在一个示例中，组织移植是血管移植。在一个示例中，组织移植是皮肤移植，例如血管化的皮肤。在一个示例中，组织移植是胰岛移植。在一个示例中，组织移植是角膜移植。在一个示例中，组织移植是肌肉骨骼移植。当缺血-再灌注损伤是由于移植或与移植相关时(例如，器官移植)，可以在移植之前、期间和/或之后施用抑制G-CSF信号传导的化合物。在一些示例中，将抑制G-CSF信号传导的化合物施用至受试者，其中受试者是组织或器官移植接受者。在一些示例中，将抑制G-CSF信号传导的化合物施用至组织或器官移植供体。在一些示例中，组织或器官移植供体是活供体。在一些示例中，组织或器官移植供体是死亡供体。在一些示例中，组织或器官移植供体是脑死亡捐献(DBD)供体。在一些示例中，组织或器官移植供体是循环死亡捐献(DCD)供体。在一些示例中，组织或器官移植供体是扩展标准供体(ECD)。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于防止或治疗受试者的缺血-再灌注损伤的方法，所述方法包括施用抑制粒细胞集落刺激因子(G-CSF)信号传导的化合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171129 AU 20179048221.一种用于防止或治疗受试者的缺血-再灌注损伤的方法，所述方法包括施用抑制粒细胞集落刺激因子(G-CSF)信号传导的化合物。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述缺血-再灌注损伤是由于组织或器官移植或与组织或器官移植相关。


3.如权利要求2所述的方法，其中所述器官移植是肾移植。


4.如权利要求2或3所述的方法，其中将所述抑制G-CSF信号传导的化合物施用至所述受试者，其中所述受试者是组织或器官移植接受者。


5.如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中将所述抑制G-CSF信号传导的化合物在器官采集之前施用至组织或器官移植供体和/或在移植之前施用至组织或器官。


6.一种组织或器官移植或用于改善组织或器官移植的结果或改善移植的组织或器官的功能或用于防止延迟的移植功能的方法，所述方法包括在移植所述组织或器官之前或之时将抑制G-CSF信号传导的化合物施用至组织或器官移植接受者，然后将所述组织或器官移植到所述组织或器官移植接受者中。


7.一种组织或器官移植或用于改善组织或器官移植的结果或改善移植的组织或器官的功能或用于防止延迟的移植功能的方法，所述方法包括在收集所述组织或器官之前将抑制G-CSF信号传导的化合物施用至组织或器官移植供体；收集所述组织或器官并将所述组织或器官移植到组织或器官移植接受者中。


8.一种组织或器官移植或用于改善组织或器官移植的结果或改善移植的组织或器官的功能或用于防止延迟的移植功能的方法，所述方法包括将抑制G-CSF信号传导的化合物体外施用至所收获的组织或器官，并将所收获的组织或器官移植到组织或器官移植接受者中。


9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物在缺血或再灌注之前施用。


10.如权利要求9所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物在缺血或再灌注前0-48小时施用。


11.如权利要求9所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物在缺血或再灌注前约24小时施用。


12.如权利要求1所述的方法，其中所述缺血-再灌注损伤是由以下一种或多种引起的或与以下一种或多种相关：
(i)器官移植；
(ii)外科手术；
(iii)创伤；
(iv)脓毒症；
(v)肿瘤；和
(vi)中风。


13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物以足以减轻或防止炎症的量施用。


14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物以足以具有一种或多种以下作用的量施用：
(i)减少或防止嗜中性粒细胞浸润；
(ii)减少或防止巨噬细胞浸润；
(v)减少或防止补体C5激活；以及
(vi)减少或防止C5b-9沉积。


15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物以足以具有一种或多种以下作用的量施用：
(i)降低或防止血清或血浆肌酸酐水平升高；以及
(ii)降低或防止血清或血浆尿素水平升高。


16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述抑制G-CSF信号传导的化合物以足以降低或抑制以下中的一种或多种的表达的量施用：
(i)肾损伤分子1...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·威克斯多姆，A·巴兹莫雷利，M·皮尔斯，
申请(专利权)人：CSL有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU