一种抗肿瘤坏死因子-α抗体注射液制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种抗肿瘤坏死因子‑α抗体注射液制剂，所述制剂包括：(i)治疗有效量的抗TNF‑α抗体；(ii)等渗调节剂；(iii)缓冲液；和(iv)表面活性剂；其中，所述等渗调节剂为氯化钠，所述制剂的pH为4.5‑6.0。本发明专利技术的制剂在仅使用氯化钠而不添加甘露醇作为等渗调节剂的情况下，制剂稳定性没有降低，并且避免了使用甘露醇所带来的组分相互作用的风险，减小了副作用，提高了用药安全。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤坏死因子-α抗体注射液制剂
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种抗肿瘤坏死因子-α抗体注射液制剂。
技术介绍
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种重要的炎症细胞因子，在正常的免疫功能和引起炎症过程的级联反应中起重要的作用。在类风湿性关节炎病人关节滑液中，可以发现TNF-α和其他炎症因子的大量表达。重组抗肿瘤坏死因子-α全人源单克隆抗体注射液(如修美乐)是一种抗TNF-α因子的单克隆抗体，属疾病控制性抗类风湿药物，通过抑制在类风湿关节炎中起关键作用的肿瘤坏死因子TNF-α的生物活性，有效抑制类风湿关节炎的发展。抗体蛋白在进行抗体工程的处理过程中常常会失去对靶抗原的亲合力和稳定性，因此需要大量的赋形剂来稳定蛋白质，如修美乐的商品制剂(见国际专利申请WO2004016286和EMA颁发的上市许可的附件1)包括抗TNF-α抗体、甘露醇、枸橼酸一水合物、枸橼酸钠、二水合磷酸二氢钠、氯化钠、聚山梨醇酯80和氢氧化钠。该制剂中特定的赋形剂组合形成了一种微妙的平衡，维持该制剂的稳定性。其中甘露醇和氯化钠为等渗调节剂；另外甘露醇还具有稳定剂的作用，文献记载任何蛋白质组合物中糖和多元醇的浓度与蛋白质的稳定性成正比(Foster等，Int.J.Pharm.(1996)134(1,2):193-201)。但是考虑到大量的不同赋形剂不可避免地会增加工艺和成本负担、毒性风险、以及组分之间发生能够破坏制剂的不良相互作用(例如聚山梨酯80可以促进甘露醇的氧化，从而降低甘露醇的氧化调节功能及渗透压调节功能(见国际专利申请WO2015177058)的风险，开发一种具有较少的赋形剂的高效、简便、低成本的制剂是十分必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的提供一种处方简单，稳定性强，副作用小的抗TNF-α抗体的注射液制剂。在本专利技术的第一方面，提供了一种抗TNF-α抗体的注射液制剂，其特征在于，所述制剂包括：(i)治疗有效量的抗TNF-α抗体；(ii)等渗调节剂；(iii)缓冲液；和(iv)表面活性剂；其中，所述等渗调节剂为氯化钠，所述制剂的pH为4.5-6.0。在另一优选例中，所述抗TNF-α抗体含量为40～60mg/mL，较佳地，45～55mg/mL，更佳地，48-52mg/ml。在另一优选例中，所述抗TNF-α抗体为单克隆抗体。在另一优选例中，所述单克隆抗体为全长抗体。在另一优选例中，所述单克隆抗体为IgG1抗体。在另一优选例中，所述单克隆抗体为人源化抗体。在另一优选例中，所述单克隆抗体为包含抗原结合区的抗体片段。在另一优选例中，所述抗体片段为Fab或F(ab′)2片段。在另一优选例中，所述单克隆抗体结合TNF-α。在另一优选例中，所述抗TNF-α抗体选自：阿达木单抗(adalimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、戈利木单抗(Golimumab)。在另一优选例中，所述缓冲液选自枸橼酸/枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、琥珀酸/琥珀酸盐缓冲液、酒石酸/酒石酸盐缓冲液、马来酸/马来酸盐缓冲液，或其组合。在另一优选例中，所述缓冲液为枸橼酸/枸橼酸盐缓冲液，且所述枸橼酸/枸橼酸盐缓冲液浓度为10～25mmol/L，较佳地，15～25mmol/L，更佳地，为20-25mmol/L。在另一优选例中，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液，且所述磷酸盐缓冲液浓度为5～25mmol/L，较佳地，10～25mmol/L，更佳地，为20-25mmol/L。在另一优选例中，所述缓冲液为枸橼酸/枸橼酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液的组合；其中，所述枸橼酸/枸橼酸盐缓冲液浓度为5～25mmol/L，较佳地，5-15mmol/L，更佳地，5～10mmol/L；和所述磷酸/磷酸盐缓冲液浓度为5～25mmol/L，较佳地，10～20mmol/L，更佳地，10-15mmol/L。在另一优选例中，所述氯化钠的浓度为100～180mmol/L，更佳地，130～160mmol/L，更佳地，为140-150mmol/L。在另一优选例中，所述制剂的pH范围5.0-5.5，较佳地，为5.2。在另一优选例中，所述表面活性剂的质量浓度为0.05％～0.2％，较佳地，0.05～0.15％，更佳地，0.08-0.12％，以所述制剂总质量计。在另一优选例中，所述表面活性剂为聚山梨酯。在另一优选例中，所述聚山梨酯为聚山梨酯80。在另一优选例中，所述制剂包括40～60mg/mL的抗TNF-α单克隆抗体、5～25mmol/L的枸橼酸/枸橼酸盐缓冲液、5～25mmol/L的磷酸盐缓冲液、130～160mmol/L的氯化钠和0.05％～0.2％的聚山梨酯，且所述制剂的pH值为4.5～6.0。在另一优选例中，所述制剂包括45～55mg/mL的抗TNF-α单克隆抗体、5～25mmol/L的枸橼酸/枸橼酸钠缓冲液、5～25mmol/L的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲液、140～150mmol/L的氯化钠和0.05-0.2％的聚山梨酯80，且所述制剂的pH值为5.2。本专利技术的第二方面，还提供如本方面第一方面所述的制剂在制备治疗TNFα相关疾病的药物的用途。在另一优选例中，所述的TNFα相关疾病包括脓毒症、自身免疫性疾病、传染病、恶性肿瘤、肺病、肠道疾病、心脏病。在另一优选例中，所述的人类自身免疫相关疾病包括类风湿性关节炎、银屑病、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病。所述的药物的制备方法为常规实验方法。本专利技术的第三方面，还提供一种试剂盒，所述试剂盒包括：本专利技术第一方面所述的抗体注射液制剂、用于盛装所述注射液制剂的容器和注射装置。在另一优选例中，所述试剂盒还包括使用说明书。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，开发了一种处方简单，成本低廉，稳定性强的抗TNF-α抗体注射液。令人惊讶的是，在仅使用氯化钠而不添加甘露醇作为等渗调节剂的情况下，本专利技术的制剂稳定性没有降低，并且避免了使用甘露醇所带来的组分相互作用的风险，减小了副作用，提高了用药安全。在此基础上完成了本专利技术。术语如本文所用，所述“注射液制剂”是指如下形式的制备物，使得容许活性组分的生物学活性有效，且不含别的对会施用该制剂的受试者有不可接受的毒性的成分。受试者包括哺乳动物，优选为人。如本文所用，所述“抗体稳定性”是指一种抗体在贮藏后基本上保留其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物学活性。贮藏期一般基于制剂的预定货架期来选择。多种用于测量抗体稳定性的分析技术是本领域所公知的。可以在选定温度下用选定时间测定稳定性。优选的是，所述制剂在室温本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗TNF-α抗体的注射液制剂，其特征在于，所述制剂包括：/n(i)治疗有效量的抗TNF-α抗体；/n(ii)等渗调节剂；/n(iii)缓冲液；和/n(iv)表面活性剂；/n其中，所述等渗调节剂为氯化钠，所述制剂的pH为4.5-6.0。/n

【技术特征摘要】
1.一种抗TNF-α抗体的注射液制剂，其特征在于，所述制剂包括：
(i)治疗有效量的抗TNF-α抗体；
(ii)等渗调节剂；
(iii)缓冲液；和
(iv)表面活性剂；
其中，所述等渗调节剂为氯化钠，所述制剂的pH为4.5-6.0。


2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述抗TNF-α抗体含量为40～60mg/mL，较佳地，45～55mg/mL，更佳地，48-52mg/ml。


3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述抗TNF-α抗体为单克隆抗体。


4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述缓冲液选自枸橼酸/枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、琥珀酸/琥珀酸盐缓冲液、酒石酸/酒石酸盐缓冲液、马来酸/马来酸盐缓冲液，或其组合。


5.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述氯化钠的浓度为100～180mmol/L，更佳地，130～160mmol/L，更佳地，为140-150mmol/L。


6.如权利要求1所述的制剂，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘丹，萨日娜，胡伟，张玲玲，顾正煜，
申请(专利权)人：上海谐生医药科技有限公司，上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31