【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】增强ATP释放作用相关申请的交叉引用本申请要求于2017年11月15日提交的美国临时申请第US62/586,224号和2018年6月18日提交的第US62/686,149号以及2018年9月19日申请的第US62/733,175号的权益；所有均以全文引用的方式并入本文中；包含任何附图。序列表的参考本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表以2018年11月14日创建的名为“CD39-8_ST25”的文件提供，其大小为64KB。序列表的电子格式的信息以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及CD39中和剂治疗癌症的用途。
技术介绍
NTPDase1(胞外核苷三磷酸盐二磷酸水解酶1)，也称为CD39/ENTPD1或血管CD39，与另一种酶CD73(胞外-5'-核苷酸酶)共同作用，以水解细胞外三磷酸腺苷(ATP)和二磷酸腺苷(ADP)，以生成腺苷，其结合腺苷受体并抑制T细胞和自然杀伤(NK)细胞反应，从而抑制免疫系统。通过CD73/CD39途径生成腺苷被认为是调节性T细胞(Treg)免疫抑制功能的主...
【技术保护点】
1.一种用于治疗人类个体中的肿瘤的抗体，其能够结合人类CD39(NTPDase1)蛋白并抑制其ATP酶活性，所述治疗包括向所述个体施用有效量的以下中的每一种：(a)能够在ATP存在下结合CD39并抑制其ATP酶活性的抗体，和(b)诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放的试剂或治疗。/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20171115 US 62/586,224;20180618 US 62/686,149;20181.一种用于治疗人类个体中的肿瘤的抗体，其能够结合人类CD39(NTPDase1)蛋白并抑制其ATP酶活性，所述治疗包括向所述个体施用有效量的以下中的每一种：(a)能够在ATP存在下结合CD39并抑制其ATP酶活性的抗体，和(b)诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放的试剂或治疗。
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体能够结合可溶性细胞外结构域人类CD39蛋白并抑制其ATP酶活性，任选地其中所述抗体能够使得溶液中所述人类细胞外结构域CD39蛋白的ATP酶活性降低超过50％，任选地超过60％、70％、75％或80％。
3.根据权利要求2所述的抗体，其中所述抗体在外源添加的ATP，任选地其中以20μM浓度添加的ATP存在下抑制所述可溶性细胞外结构域人类CD39蛋白的ATP酶活性。
4.一种用于治疗人类个体中的肿瘤的抗体，其能够结合可溶性细胞外结构域人类CD39蛋白并抑制其ATP酶活性，所述治疗包括向所述个体施用有效量的以下中的每一种：(a)能够结合可溶性细胞外结构域人类CD39并抑制其ATP酶活性的抗体，和(b)诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放的试剂或治疗。
5.一种用于使个体对利用诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放的试剂或治疗的治疗敏感的抗体，其能够在外源添加的ATP存在下结合CD39并抑制其ATP酶活性。
6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放的所述试剂或治疗是诱导肿瘤细胞死亡的试剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述个体患有在利用试剂的预先疗程之后已复发或发展的癌症，所述试剂能够诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放。
8.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述个体患有在利用铂试剂、紫杉烷或PARP抑制剂的预先疗程之后已复发或发展的癌症。
9.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述方法或治疗进一步包括向所述个体施用(a)中和人类PD-1的抑制性活性的试剂，任选地抗体，和/或(b)中和人类CD73蛋白的抑制性活性的试剂，任选地抗体或小分子试剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中在不存在利用能够结合人类CD39并中和其ATP酶活性的抗体的组合治疗下，所述个体具有不良反应或对利用诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放的试剂治疗的反应具有不良预后。
11.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中能够在外源添加的ATP抗体存在下结合CD39并抑制其ATP酶活性的抗体是能够使得单核球衍生树突状细胞中的细胞表面活化标记物的表达增加的抗体，当这类moDC与所述抗体和ATP一起体外温育时，任选地其中以0.125mM、0.25mM或0.5mM提供外源添加的ATP。
12.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体能够结合细胞表面处的人类CD39并中和其ATP酶活性。
13.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体能够在ATP存在下增强树突状细胞的活化。
14.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体能够使得单核球衍生的树突状细胞中的细胞表面活化标记物的表达增加，当这类moDC与所述抗体和ATP一起体外温育时。
15.根据权利要求11到14所述的抗体，其中以0.125mM、0.25mM或0.5mM提供外源添加的ATP。
16.根据权利要求11到15所述的抗体，其中通过在ATP存在下温育moDC24小时并通过流式细胞术分析moDC上CD80、CD83和/或HLA-DR的细胞表面表达来评估细胞表面活化标记物表达的增加。
17.根据权利要求11到16所述的抗体，其中与阴性对照相比，细胞表面标记物表达的所述增加是至少40％、50％、75％或80％。
18.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中当在ATP存在下，T细胞与CD39表达性DC细胞一起体外共培养时，所述抗体能够增加T细胞的增殖。
19.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体能够在外源添加的ATP存在下结合可溶性细胞外结构域人类CD39蛋白并抑制其ATP酶活性。
20.根据权利要求19所述的抗体，其中以20μM的浓度提供外源添加的ATP。
21.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体并未实质上诱导或增加细胞表面CD39的内化。
22.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放的所述试剂或治疗是放射疗法或包括化学治疗剂的组合物。
23.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放的所述试剂或治疗是PARP抑制剂。
24.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放和/或诱导肿瘤细胞死亡的所述试剂或治疗是紫杉烷。
25.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放的所述试剂或治疗是铂试剂。
26.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放的所述试剂或治疗是放射疗法。
27.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放的所述试剂是包括耗乏抗体的组合物，所述耗乏抗体结合肿瘤组织中存在的细胞，任选地肿瘤细胞的表面上存在的蛋白。
28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中中和人类CD39的ATP酶活性的所述抗体和诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放的试剂被调配以用于单独施用且并行地或依序地施用。
29.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中在能够结合CD39并抑制其ATP酶活性的所述抗体的所述施用后1到48小时施用诱导ATP从肿瘤细胞细胞外释放的所述试剂。
30.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述个体具有实体肿瘤。
31.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述个体患有卵巢癌。
32.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述个体患有胃癌。
33.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述个体患有肺癌。
34.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述个体患有结肠癌。
技术研发人员：S·尚特克斯，N·戈尔丁，C·帕图雷，I·普罗特，B·罗西，
申请(专利权)人：先天制药公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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