【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NOX抑制剂用于治疗癌症的用途专利
本专利技术涉及NADPH氧化酶(NOX)抑制剂，特别是NOX4或NOX4/1双重或NOX1抑制剂的用途，与癌症免疫疗法或抗VEGF疗法联合用于治疗实体癌，以及相关组合制剂和疗法。专利技术背景癌细胞面临多种细胞应激，例如缺氧、代谢需求增加、基因组不稳定、免疫监视、营养缺乏、转移后环境变化以及由于如放射疗法、化学疗法和靶向疗法等治疗所引起的应激。NADPH氧化酶(NOX)是包含6个跨膜结构域酶家族，可跨生物膜转移电子。这些酶是专用的产生活性氧物种的酶，其广泛和特异性地调节参与癌症发展和进程的氧化还原敏感性信号传导途径，并通过激活癌基因和灭活肿瘤抑制蛋白而作用于特定的细胞膜和微区。NOX酶被认为是适应性应激反应的重要组成部分，尤其是对于癌细胞而言，从而使那些细胞能够适应和存活(Block等人，2012，自然评论(NatureReviews)，627-637)。已经报道了在癌细胞和肿瘤环境内的宿主细胞中NOX表达的明显诱导。肿瘤微环境与癌细胞之间的相互作用被认为对肿瘤生...
【技术保护点】
1.一种NOX抑制剂，选自NOX4抑制剂、NOX4/1抑制剂和NOX1抑制剂，应用于治疗对免疫疗法或对抗血管生成剂、特别是抗VEGF治疗出现或易于出现抗性的实体瘤癌症或血液恶性肿瘤，其中所述NOX4、NOX4/或NOX1抑制剂与抗癌免疫治疗剂或抗血管生成剂联合施用。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171101 EP 17199601.01.一种NOX抑制剂，选自NOX4抑制剂、NOX4/1抑制剂和NOX1抑制剂，应用于治疗对免疫疗法或对抗血管生成剂、特别是抗VEGF治疗出现或易于出现抗性的实体瘤癌症或血液恶性肿瘤，其中所述NOX4、NOX4/或NOX1抑制剂与抗癌免疫治疗剂或抗血管生成剂联合施用。
2.根据权利要求1应用的NOX抑制剂，其特征在于，所述NOX抑制剂选自NOX4抑制剂和NOX4/1抑制剂，用于与癌症疫苗或与至少一种免疫检查点抑制剂联合使用。
3.根据权利要求2应用的NOX抑制剂，用于与PD-1抑制剂联合使用。
4.根据权利要求2应用的NOX抑制剂，用于与选自溶瘤和抗单纯疱疹病毒疫苗的癌症疫苗联合使用。
5.根据权利要求1应用的NOX抑制剂，用于与CD8+T细胞激动剂，如α-CD40、α-CD27、α-GITR、α-OX40或α-41BB联合使用。
6.根据权利要求1应用的NOX抑制剂，用于与包括肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞受体T细胞和嵌合抗原受体T细胞在内的过继性T细胞转移疗法联合使用。
7.根据权利要求1应用的NOX抑制剂，其特征在于，所述NOX抑制剂选自NOX1抑制剂和NOX1/4抑制剂，用于与至少一种抗血管生成剂联合使用。
8.根据权利要求1应用的NOX抑制剂，其特征在于，所述NOX抑制剂选自吡唑并吡啶NOX4或NOX4/1抑制剂、吡唑啉二酮NOX4或NOX4/1抑制剂、和酰胺噻唑NOX1或NOX4/1抑制剂。
9.根据权利要求1至6应用的NOX抑制剂，其特征在于，所述NOX抑制剂选自2，5-二取代的苯并噁唑和苯并噻唑NOX4抑制剂。
10.根据权利要求1至6中任一项应用的NOX抑制剂，其特征在于，所述NOX抑制剂为NOX4或NOX4/1抑制剂，为式(I)的NOX4/1抑制剂
其中G1选自H、任选取代的烷基如氨基羰基烷基(例如苯基乙酰胺)、任选取代的C3-C8-环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基，如任选取代的苯基烷基，如任选取代的苯基甲基(例如苯基甲基或3-甲基苯基甲基或4-氟苄基或2-氯苄基或4-氯苄基或4-甲基苄基或4-溴苄基)；以及任选取代的杂芳基烷基，例如任选取代的吡啶烷基，如吡啶-2-基甲基；G2选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基，例如任选取代的苯基(例如苯基或4-氟苯基或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基或2-氯苯基或2-甲基苯基或4-(三氟甲基)苯基或4-(三氟甲氧基)苯基或2,5-二氟苯基或2-甲氧基苯基)、任选取代的烷基芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基，例如任选取代的苯并噻唑基(例如1,3-苯并噻唑-2-基)或任选取代的吡啶基(例如吡啶-2-基)、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的烯基芳基、任选取代的芳基烯基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的C3-C8-环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷基C3-C8-环烷基、任选取代的C3-C8-环烷基烷基、任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基；G3选自H、任选取代的烷基，例如甲基或乙基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基，例如任选取代的苯基(例如苯基)、任选取代的烷基芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的烯基芳基、任选取代的芳基烯基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的C3-C8-环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷基C3-C8-环烷基、任选取代的C3-C8-环烷基烷基、任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基；G4选自H、任选取代的烷基，例如任选取代的戊基(例如异戊基)或任选取代的杂烷基，例如任选取代的甲氧基(例如2-甲氧基乙基)、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基、任选取代的芳基烷基，例如任选取代的苯基甲基(例如苯甲酸甲基或苄基)或任选取代的苯基乙基(例如2-苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基)、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的杂芳基烷基，例如任选取代的硫代苯基烷基，例如任选取代的硫代苯基甲基(例如噻吩-2-基甲基)或任选取代的咪唑基烷基，例如任选取代的咪唑基乙基(例如咪唑-4-基乙基)，或任选取代的吲哚烷基，例如任选取代的吲哚基乙基(例如吲哚-3-基乙基)或任选取代的呋喃基烷基，如任选取代的呋喃基甲基(例如呋喃-2-基甲基)或任选取代的苯并二氧戊环基烷基，例如任选取代的苯并二氧戊环基甲基(例如1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)或任选取代的吡啶基烷基，如任选取代的吡啶基甲基(例如吡啶-3-基甲基或吡啶-2-基甲基)、任选取代的烯基芳基、任选取代的芳基烯基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的C3-C8-环烷基、任选取代的杂环烷基，例如任选取代的吗啉基(例如5-吗啉-4-基)或任选取代的哌嗪基(例如4-甲基哌嗪基)或任选取代的哌啶基(例如4-甲基苄基)哌啶-4-基、任选取代的烷基C3-C8-环烷基、和任选取代的C3-C8-环烷基烷基、任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基，例如任选取代的吗啉基烷基，例如任选取代的吗啉基丙基(例如3-(吗啉-4-基)丙基))，任选取代的吗啉基乙基(例如2-吗啉-4-基乙基)或任选取代的哌嗪基烷基，例如任选取代的哌嗪基乙基(例如2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基或2-(4-己酰基哌嗪-1-基)乙基)或任选取代的吡咯烷基，如任选取代的吡咯烷基丙基(例如3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基)或任选取代的四氢呋喃基烷基，如任选取代的四氢呋喃基甲基(例如四氢呋喃-2-基甲基)；G5选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的烯基芳基、任选取代的芳基烯基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的C3-C8-环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷基C3-C8-环烷基、任选取代的C3-C8-环烷基烷基、任选取代的烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基烷基；
以及其药学上可接受的盐和药学活性衍生物。
11.根据权利要求1至6中任一项应用的NOX抑制剂，其特征在于，所述NOX抑制剂是式(II)的NOX4或NOX4/1抑制剂
其中Ar是任选取代的苯基，例如苯基任选被卤素例如氯(例如2-氯苯基)或烷氧基(例如甲氧基)取代；G1和G4为H；G2选自任选取代的C1-C6烷基(例如甲基)和任选取代的苯基(例如任选被卤素取代的苯基，例如3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基，任选被氨基或烷基氨基或烷氧基取代的苯基，例如3-二甲基氨基苯基、2-三甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、3-氨基苯基、4-甲氧基苯基)；G3选自H、任选取代的C1-C6烷基(例如甲基、被烷氧基取代的C1-C6烷基如甲氧基乙基，如2-甲氧基乙基)、任选取代的杂芳基C1-C6烷基如任选取代的吡啶基C1-C6烷基(例如任选取代的吡啶基甲基，例如吡啶基-2-基甲基、吡啶基-3-基甲基、6-甲氧基吡啶-3-基甲基、2-甲氧基吡啶-4-基甲基)或任选取代的吡嗪基C1-C6烷基(例如吡嗪基-2-基甲基)或任选取代的烷氧基C1-C6烷基(例如甲氧基乙基(例如2甲氧基乙基)或G2和G3一起形成任选取代的包含两个氮原子的7元杂环烷基环，并且其中两个氮原子通过任选取代的C1-C3烷基部分相连，
以及其互变异构体、几何异构体、光学活性形式及其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1至6中任一项应用的NOX抑制剂，其中所述NOX抑制剂是式(II)的NOX4或NOX4/1抑制剂，其中G2和G3一起形成任选取代的包含两个氮原子的7元杂环烷基环，形成以下式(I’)的化合物：
其中Ar、G1和G5如本文所定义；G6、G8至G10为H；G7选自任选取代的C1-C6烷基，例如任选被任选取代的苯基取代的C1-C6烷基(例如任选被任选取代的苯基取代的甲基如苄基、任选被卤素取代的苯基取代的甲基，如2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基，任选被烷氧基取代的苯基取代的甲基，例如2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基)、任选取代的芳基C1-C6烷基，例如任选取代的苯基C1-C6烷基(例如苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基)和任选取代的杂芳基C1-C6烷基，例如任选取代的吡啶基C1-C6烷基(例如任选取代的吡啶基甲基，如吡啶基-2基甲基、吡啶基-3基甲基)或任选取代的呋喃基C1-C6烷基(例如任选取代的呋喃基甲基，例如呋喃-3基甲基)，
及其互变异构体、几何异构体、光学活性形式及其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1或8应用的NOX抑制剂，其特征在于，所述NOX抑制剂是式(III)的NOX1或NOX4/1抑制剂：
其中X选自CR1和N；Y选自CH或N；A1选自–OCHR5-、-NR4-CHR5-、-CH2NR4-和-CH2-O-；R1选自H、卤素和任选取代的C1-C6烷基；R2选自H、卤素(例如氯、氟)、任选取代的烷氧基，例如任选取代的甲氧基(例如甲氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基、哌啶-4-基甲氧基)或任选取代的乙氧基(例如2-(二甲基氨基)乙氧基、2-羟基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-甲氧基乙氧基)、任选取代的烷氧基C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷基例如任选取代的甲基、任选取代的氨基例如任选取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基、二甲基氨基、任选取代的乙基氨基，例如2-吗啉代乙基氨基或2-(二甲基氨基)乙基氨基或甲氧基乙基氨基、任选取代的甲基氨基，例如1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基氨基或2-羟乙基)氨基、任选取代的丙基氨基，例如二甲基氨基丙基氨基)、任选取代的杂环烷基，如任选取代的哌嗪(例如甲基哌嗪-1-基)、任选取代的C1-C6烷基杂环烷基，例如任选取代的C1-C6烷基哌嗪(例如甲基哌嗪-1-基)、任选取代的氨基C1-C6烷基、任选取代的烷氧基C1-C6烷基、-O-R8和–NR9R10；R3是式-(CHR6)n-A2的基团或R3与来自A1的CHR5部分形成任选取代的环，其选自任选取代的芳基，例如任选取代的苯基(例如苯基或卤素取代的苯基，例如被烷氧基例如甲氧基取代的氟苯基)和任选取代的杂芳基例如任选取代的1,3-二氢-1H-茚基(例如1-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)、2,3-二氢-1H-茚-2-基、2,3-二氢-1H-茚-1-基)或任选取代的6,7-二氢-5H-环戊基吡啶基(例如6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基)或任选取代的1,2,3,4-四氢萘基(例如1,2,3,4-四氢萘-1-基)或任选取代的2,3-二氢苯并呋喃基(例如2,3-二氢苯并呋喃-3-基、2,3-二氢-1H-茚-1-基)或任选取代的噻二唑(例如1,3,4-噻二唑-2-基)或任选取代的异噁唑基(例如5-甲基异噁唑-3-基)或任选取代的吡唑基(例如1-甲基-1H-吡唑-3-基)或任选取代的咪唑基(例如1-甲基-1H-咪唑-2-基)，或R3与来自A1的NR4部分形成任选取代的环，其选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，例如任选取代的异吲哚啉基(例如异吲哚啉-2-基、1H-吲哚-1-基)；n是0到4之...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·维瑟尔，F·海茨，G·托马斯，C·汉利，K·福特，
申请(专利权)人：吉恩基奥泰克斯瑞士股份有限公司，南安普顿大学，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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