11-哌嗪-1-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐的新用途及其用于口服药物组合物的新用途制造技术

治疗至少一种与下列疾病但不限于下列疾病有关的症状或病症的方法：１）物质相关性疾病，包括但不限于物质依赖、物质滥用、物质中毒、物质戒断、酒精相关性疾病、苯异丙胺（或苯异丙胺类）相关性疾病、咖啡因相关性疾病、大麻相关性疾病、可卡因相关性疾病、致幻剂相关性疾病、吸入剂相关性疾病、尼古丁相关性疾病、阿片类相关性疾病、苯环利定（或苯环利定类）相关性疾病及镇静剂－、催眠剂－或抗焦虑剂－相关性疾病；２）注意力缺陷和破坏性行为障碍；３）进食障碍；４）人格障碍，包括但不限于强迫强制型人格障碍；５）冲动控制障碍，包括给予有效量的式Ⅰ或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的另一方面提供了包括有效量的式Ⅰ或其药学上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术提供了涉及11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂卓的药物组合物和方法。
技术介绍
抗精神病药开发的一个目标是开发出有效性和安全性增加，且通 常伴随着旧的抗精神病药的副作用较少的试剂。美国专利4,879,288描 述了富马酸喹硫平，其引入本文作为参考。富马酸喹硫平能治疗精神 病的阳性症状(幻觉、妄想)和阴性症状(情感退縮、情感淡漠)， 与旧的试剂相比，其伴有较少的神经学和内分泌相关副作用。富马酸 喹硫平也与敌意和攻击的减少有关。富马酸喹硫平伴有较少的副作用， 例如EPS、急性张力障碍、急性运动障碍及迟发性运动障碍。富马酸 喹硫平在减少复发的同时还有助于提高患者对治疗的依从性、功能能 力及整体生活质量。P. Weiden等，Atypical antipsychotic, drugs and long-term outcome in schizophrenia, 11 J. Clin. Psychiatry, 53-60, 57 (1996)。由于富马酸喹硫平的增强的耐受性，其在对抗精神病药的不良 反应高度敏感的患者(例如老年患者)的治疗中的使用尤其有利。在 Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonists: identification of Seroquel, 44, J. Med. Chem., 372-389 (2001)中，E. Warawa等人制备并评价了 11-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]硫氮杂卓的 衍生物及相关化合物，包括喹硫平的代谢产物。喹硫平的代谢在C. L. Devane等人的Clin. Pharmacokinet., 40(7), 509-522 (2001)中已经有过报 道，其中11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂卓(见下式I)的结构显示 于图1。该化合物由Schmutz等人报道于美国专利No.3，539，573中。如美国专利No.4,879,288报道的那样，该化合物也已经用于制备喹硫平 的过程中。目前已经发现，11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂卓是喹硫平在人体内的循环代谢产物。专利技术概述11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮杂卓具有式I所示的结构本专利技术提供的是治疗至少一种与下列疾病但不限于下列疾病有关 的症状或病症的方法，包括向哺乳动物施予有效量的式I或其药学上可 接受的盐1)睡眠障碍，包括但不限于a)睡眠失调，包括但不限于i) 原发性失眠症，ii)原发性嗜睡症和iii)发作性睡病；及b)异态睡眠，包括但不限于i)恶梦障碍、夜惊症和梦游症；通常初诊断于婴儿期、儿童期或青春期的疾病，包括但不限于精神发育迟缓、学习障碍、运 动技能障碍、交流障碍、广泛发育障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、婴儿期或幼童期喂食和进食障碍、抽动障碍以及排泄障碍；2)物 质相关性疾病，包括但不限于物质依赖、物质滥用、物质中毒、物质 戒断、酒精相关性疾病、苯异丙胺(或苯异丙胺类)相关性疾病、咖 啡因相关性疾病、大麻相关性疾病、可卡因相关性疾病、致幻剂相关 性疾病、吸入剂相关性疾病、尼古丁相关性疾病、阿片类相关性疾病、 苯环利定(或苯环利定类)相关性疾病及镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂 相关性疾病；3)注意力缺陷和破坏性行为障碍；4)进食障碍；5)人 格障碍，包括但不限于强迫强制型人格障碍；以及6)冲动控制障碍。上述病症和疾病的定义的例子可以在例如美国精神病学协会的American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC,American Psychiatric Association, 2000中找到。物质滥用和物质依赖以 及相关疾病也都在其中有定义。该手册也可以用作与物质使用、滥用 和依赖相关的症状及诊断性特征的更详尽细节的参考。导致物质滥用 和物质依赖的代表性物质包括药物例如苯异丙胺、大麻、可卡因、快 克(crack)、致幻剂、吸入剂、阿片类、苯环利定、镇静剂、催眠剂、抗 焦虑剂和酒精。尼古丁也可以导致物质依赖。本专利技术的另一方面提供了包括有效量的式I的化合物或其药学上 可接受的盐，及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。还提供 了治疗本文提供的症状或病症的方法，包括如上述所述的那样向哺乳 动物施予药物组合物。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐和/ 或上述药物组合物在本文提供的哺乳动物的症状或病症的治疗中的应 用。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治 疗活性剂联合给药的应用。此外，本专利技术还提供式I的化合物或其药学 上可接受的盐和/或药物组合物在生产用于治疗本文提供的哺乳动物的 症状或病症的药剂中的使用。附图说明图l描绘了与11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂卓A型结晶一致 的X射线粉末衍射(XRPD)图。专利技术详述式I的化合物是表现出抗多巴胺活性的二苯并硫氮杂卓。其已显示 与广谱神经递质受体相互作用，但在脑部，相对于多巴胺(D2)受体， 其与血清素(5-HT2)受体有更高的亲和力。灵长类受试者的初步正电 子发射断层成像(PET)扫描显示，式I的化合物到达脑部，并占据Dj、 D2、 5-HT2a和5-HT!a受体和5HT转运子。然而，在小鼠标准阿扑吗啡 游泳试验(p.o)和大鼠D-苯异丙胺自发活动试验(s.c)中，式I的化 合物未显示出有效。式I的化合物也显示出具有部分5HTiA激动剂活性，并在小鼠和大鼠抑郁模型中表现出体内有效性。式I的化合物可以用作抗精神病药， 并且导致通常可见于抗精神病药的副作用例如急性张力障碍、急性运动障碍和迟发性运动障碍的可能性减少。由a受体结合数据产生的结 果进一步暗示，式I的化合物将具有高于喹硫平的提高的耐受性，并且 暗示人们将观察到降低的低血压发生率。此外，式I的化合物可以用于 治疗所有年龄段的患者，并且对老年患者的治疗有利。术语哺乳动物是指温血动物，优选人。式I的化合物可以通过各种化学领域已知的方法制备。式I的化合物 的制备可以从已知化合物或者容易制备的中间体开始，包括获得式II 的内酰胺该内酰胺可以通过文献，例如，J. Schmutz等人描述的Helv. Chim. Acta., 48:336 (1965)中公知的方法制备。式II的内酰胺用氯化磷处理， 产生式III的亚氨氯(immino chloride):式III的亚氨氯(immino chloride)也可以通过其它试剂例如亚硫酰 氯或五氯化磷产生。然后该亚氨氯与哌嗪反应，得到式I的化合物。本专利技术提供的式I的化合物可以作为游离碱使用，但也可以以药 学上可接受的盐和/或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的形式 提供。例如，式I的药学上可接受的盐包括由无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸衍生得到的盐。药学上可接受的盐还可以由有机酸衍生而来，包括脂肪族单二羧酸盐(aliphatic monodicarboxylat本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗人的至少一种与物质相关性疾病有关的症状或病症的方法，包括向人施予口服药物组合物，该药物组合物包括有效治疗与该疾病有关的症状或病症的量的１１－哌嗪－１－基二苯并［ｂ，ｆ］［１，４］硫氮杂卓或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-1-7 60/642,2621.治疗人的至少一种与物质相关性疾病有关的症状或病症的方法，包括向人施予口服药物组合物，该药物组合物包括有效治疗与该疾病有关的症状或病症的量的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐。2. 权利要求1所述的方法，其中的疾病选自由下列疾病组成的组物质依赖、物质滥用、物质中毒、物质戒断、酒精相关性疾病、苯异 丙胺(或苯异丙胺类)相关性疾病、咖啡因相关性疾病、大麻相关性 疾病、可卡因相关性疾病、致幻剂相关性疾病、吸入剂相关性疾病、尼 古丁相关性疾病、阿片类相关性疾病、苯环利定(或苯环利定类)相 关性疾病及镇静剂-、催眠剂-或抗焦虑剂相关性疾病。3. 治疗人的至少一种与下列疾病有关的症状或病症的方法1) 注意力缺陷和破坏性行为障碍；2)进食障碍；3)人格障碍，包括强 迫强制型人格障碍或4)冲动控制障碍，包括向人施予有效治疗与该疾 病有关的症状或病症的量的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂卓或其 药学上可接受的盐。4. 权利要求l、 2或3所述的方法，其中的组合物为固体剂型。5. 权利要求l、 2、 3或4所述的方法，其中ll-哌嗪-l-基二苯并 [b,f][l,4]硫氮杂卓包括游离碱。6. 权利要求1、 2、 3、 4或5所述的方法，其中的量包括高达约 750mg/天。7. 权利要求6所述的方法，其中的量包括约75mg/天至约750mg/天。8. 权利要求6所述的方法，其中的量包括约lmg/天至约600mg/天。9. 权利要求6所述的方法，其中的量包括约100mg/天至约400mg/天。10. 口服药物组合物，包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，连同至少一种药学上可接受的载体或稀 释剂，其中所述式I的化合物在所述口服组合物中以有效治疗至少一种 与物质相关性疾病有关的症状或病症的量存在。11. 权利要求IO所述的组合物，其中的疾病选自由下列疾病组成 的组物质依赖、物质滥用、物质中毒、物质戒断、酒精相关性疾病、 苯异丙胺(或苯异丙胺类)相关性疾病、咖啡因相关性疾病、大麻相 关性疾病、可卡因相关性疾病、致幻剂相关性疾病、吸入剂相关性疾 病、尼古丁相关性疾病、阿片类相关性疾病、苯环利定(或苯环利定 类)相关性疾病及镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂相关性疾病。12. 口服药物组合物，包括式I的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>或其药学上可接受的盐，连同至少一种药学上可接受的载体或稀 释剂，其中所述式I的化合物在所述口服组合物中以有效治疗至少一种与选自如下的疾病有关的症状或病症的量存在1)注意力缺陷和破坏 性行为障碍；2)进食障碍；3)人格障碍，包括但不限于强迫强制型 人格障碍；或4)冲动控制障碍物质相关性疾病。13. 权利要求10、 11或12所述的组合物，其中ll-哌嗪-l-基二苯 并[b,f][l，4]硫氮杂卓包括游离碱。14. 权利要求10、 11、 12或13所述的组合物，其中组合物为固 体剂型。15. 权利要求10、 11、 12、 13或14所述的组合物，其中的量为 高达约750mg。16. 权利要求15所述的组合物，其中的量为约75mg至约750mg。17. 权利要求15所述的组合物，其中的量为约lmg至约600mg。18. 权利要求15所述的组合物，其中的量为约100mg至约400mg。19. 治疗人的至少一种与睡眠障碍有关的症状或病症的方法，包 括向人施予口服药物组合物，该药物组合物包括有效治疗与该疾病有 关的症状或病症的量的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂卓或其药学 上可接受的盐。20. 权利要求19所述的方法，其中的疾病选自由睡眠失调 (Dyssomnia Disorders)禾卩异态睡目民(parasomnia Disorders)组成的组。21. 权利要求20所述的方法，其中的睡眠失调选自由原发性失眠 症、原发性嗜睡症和发作性睡病组成的组。22. 权利要求20所述的方法，其中的异态睡眠选自由恶梦障碍、夜惊症和梦游症组成的组。23. 权利要求19、 20、 21或22所述的方法，其中的组合物为固 体剂型。24. 权利要求19、 20、 21、 22或23所述的方法，其中ll-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂卓包括游离碱。25. 权利要求19、 20、 21、 22、 23或24所述的方法，其中的量 包括高达约750mg/天。26. 权利要求25所述的方法，其中的量包括约75mg/天至约 750mg/天。27. 权利要求25所述的方法，其中的量包括约lmg/天至约600mg/天。28. 权利要求25所述的方法，其中的量包括约100mg/天至约 400mg沃。29. 口服药物组合物，包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，连同至少一种药学上可接受的载体或稀 释剂，其中所述式I的化合物在所述口服组合物中以有效治疗至少一种 与睡眠障碍有关的症状或病症的量存在。30.权利要求29所述的组合物，其中的疾病选自由睡眠失调和异态睡眠组成的组。31. 权利要求30所述的组合物，其中的睡眠失调选自由原发性失眠症、原发性嗜睡症和发作性睡病组成的组。32. 权利要求30所述的组合物，其中的异态睡眠选自由恶梦障碍、 夜惊症或梦游症组成的组。33. 权利要求29、 30、 31或32所述的组合物，其中ll-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂卓包括游离碱。34. 权利要求29、 30、 31、 32或33所述的组合物，其中的组合 物为固体剂型。35. 权利要求29、 30、 31、 32、 33或34所述的组合物，其中的 量为高达约750m...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特里夏C戴维斯，杰弗里M戈尔德施泰因，斯克特W格林，雷蒙德F苏科，海伦R温特，
申请(专利权)人：阿斯利康公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]