【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及阿加曲班和相关化合物,以及涉及无需醇或其它溶剂 和/或无需使用糖类对阿加曲班和相关化合物增溶以获得在水性介质 中具有所需浓度的注射液和其它水性溶液。
技术介绍
精氨酸磺酰胺类已知具有抗血栓形成活性(例如,参见日本专利 1382377 )。然而,由于其在水中一般具有较差的溶解性,因此很难获 得包含高浓度的任何精氨酸磺酰胺类的溶液。因此,这些化合物通常 不适用于包含高浓度的这些化合物的注射剂。U.S. 5,214, 052试图通 过将这些化合物溶解在包含水、乙醇和糖类(包括单糖、二糖、低聚 糖及其被还原的糖醇对应物在内)的溶出介质中来解决这一问题。目 前由Encysive在美国上市的阿加曲班作为100mg/ml阿加曲班浓缩物 的2. 5毫升小瓶剂被售卖,该浓缩物每毫升含0 mg的D-山梨糖醇和1000 mg的无水醇,该浓缩物随后^皮稀释到1 mg/ml阿加曲班用于 实际应用。尽管该制剂把在包装和溶解达最终浓度的优点考虑在内, 但是其遇到的缺点是存在非无关紧要量的乙醇,特别是当正被讨论的 患者具有较低体重时。目前的给药速率,对于需要给药阿加曲班的给 药过程持续期间,包括对于50千克患者为6 ml/小时(的1 mg/ml的 被稀释液)到对于140千克患者为17 ml/小时(的1 mg/ml的被稀释 液)。因此,每个被供给的小瓶提供了 250 ml可给药的被稀释液,导 致在几乎大多数延长过程中显著的物质浪费(250毫升对于50千克患 者在40小时内是足够的和对于140千克患者在14小时内是足够的)。专利技术目的本专利技术的目的是提供了一种方法,用于改 ...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物的可药用制剂,该式Ⅰ的化合物在碱性pH条件下与氨基酸和缓冲液溶解在水性溶液中, *** 其中: R↑[1]表示未被取代的或被取代的2-羧基哌啶子基,所述被取代的2-羧基哌啶子基中存在最多5个独立地选自以下的取代 基:烷基,羧基,酰胺化羧基,酯化羧基,或羧基的可药用盐,所述酰胺化羧基的氮是进一步未被取代的或具有一个或两个烷基取代基,该烷基取代基可与酰胺化羧基的氮连接以便形成5、6或7元环, R↑[2]表示苯基或稠合多环化合物残基,该稠合多环化合 物残基包括与磺酰基的硫原子键合并且与一个或多个其它环稠合的苯环,所述其它环可以是杂环并且进一步具有3-14个碳原子作为成环原子,该成环原子不包括与磺酰基的硫原子连接的苯环内所含的环原子,杂原子选自氮、氧和硫,并且其中所述氮原子可以是未被取代的或被低级烷基取代并且所述硫原子可以是未被氧化的、被一氧化的、或被二氧化的,所述杂环有1-4个杂原子,该制剂基本上不含乙醇并且基本上不含单糖、二糖或低聚糖并且基本上不含糖醇。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.27 US 60/847,556;2006.10.11 US 60/850,7251.式I的化合物的可药用制剂,该式I的化合物在碱性pH条件下与氨基酸和缓冲液溶解在水性溶液中,其中R1表示未被取代的或被取代的2-羧基哌啶子基,所述被取代的2-羧基哌啶子基中存在最多5个独立地选自以下的取代基烷基,羧基,酰胺化羧基,酯化羧基,或羧基的可药用盐,所述酰胺化羧基的氮是进一步未被取代的或具有一个或两个烷基取代基,该烷基取代基可与酰胺化羧基的氮连接以便形成5、6或7元环,R2表示苯基或稠合多环化合物残基,该稠合多环化合物残基包括与磺酰基的硫原子键合并且与一个或多个其它环稠合的苯环,所述其它环可以是杂环并且进一步具有3-14个碳原子作为成环原子,该成环原子不包括与磺酰基的硫原子连接的苯环内所含的环原子,杂原子选自氮、氧和硫,并且其中所述氮原子可以是未被取代的或被低级烷基取代并且所述硫原子可以是未被氧化的、被一氧化的、或被二氧化的,所述杂环有1-4个杂原子,该制剂基本上不含乙醇并且基本上不含单糖、二糖或低聚糖并且基本上不含糖醇。2. 权利要求1的制剂,其中所述化合物是阿加曲班或其可药用盐。3. 权利要求l的制剂,其中所述式I的化合物的存在浓度与以下 的所述化合物的基于非盐形式计算的量相等约l亳克/毫升,约1.25 毫克/毫升,约2毫克/毫升,约2. 5毫克/毫升和约5毫克/毫升。4. 权利要求1的制剂,其中所述氨基酸选自蛋氨酸、甘氨酸、 精氨酸、赖氨酸或任何其它的氨基酸,或其混合物,或其盐,或所述氨 基酸和所述盐的混合物,所述其它的氨基酸的碱性基团的至少之一的 pKa高于8. 5。5. 权利要求1的制剂,其中所述氨基酸是精氨酸、甘氨酸或蛋氨酸。6. 权利要求1的制剂,其中所述緩冲液是至少一种选自以下的成 员(l)羧酸,羟基羧酸,二羧酸,其酸基至少之一的pKa高于3. 0,其 盐,或所述羧酸与所述其盐的混合物和(2)碱金属碳酸盐或碳酸铵,碱 金属碳酸氢盐或碳酸氢铵,或其混合物。7. 权利要求1的制剂,其中所述緩冲液是乙酸盐緩冲液,氨基酸 緩沖液,乳糖酸緩沖液或碳酸盐緩冲液。8. 权利要求1的制剂,其中所述氨基酸的含量为约1毫克/毫升到 约50毫克/毫升。9. 权利要求l的制剂,其中(l)式(I)的化合物是阿加曲班或其可 药用盐或其混合物,(2)所述氨基酸是精氨酸、甘氨酸、或蛋氨酸或其 可药用盐或其混合物,和(3)所述緩沖液是乙酸盐緩沖液、乳糖酸緩沖 液、或碳酸的碱金属盐或铵盐的緩冲液。10. 权利要求1的制剂,其被包装在选自5毫克/小瓶到500毫克/ 小瓶的小瓶内或被包装在选自25毫升/袋到约500毫升/袋大小的IV输 液袋内。11. 权利要求1的精氨酸磺酰胺类制剂,其为现成即可给药型水性溶液,其中所述式I的化合物是阿加曲班或其可药用盐,该制剂包括(a) 基于阿加曲班部分计算为至少约0. 75毫克/毫升的量的阿加曲班或其可 药用盐;(b) (l)乳糖酸或其可药用盐或所述乳糖酸与乳糖酸盐的混合 物,其量基于乳糖酸的非盐形式计算为阿加曲班重量的约1. 5倍,所述 阿加曲班的重量基于阿加曲班部分计算,和/或(b) (2)碳酸的碱金属或 铵盐或碱金属或铵盐的混合物,或乳糖酸盐的混合物,其量基于C03计 算为阿加曲班重量的至少约1.4倍,所述阿加曲班的重量基于阿加曲班 部分计算;和任选的蛋氨酸或其可药用盐,其量基于蛋氨酸的非盐形式 计算为阿加曲班重量的至少约1.5倍,所述阿加曲班的重量基于阿加曲 班部分计算。12. 权利要求ll的制剂,其中所述阿加曲班或其可药用盐的含量 基于其非盐...
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