【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于抑制Akt/PKB通路的化合物、组合物和方法。在一个实施方案中,本专利技术的化合物抑制Akt蛋白的激酶活性和/或磷酸化水平。本专利技术的化合物具有式I中所示的一般结构。在一个具体的实施方案中,本专利技术的化合物(本文称作API-1)具有如下结构 O O NH' 本专利技术的化合物,诸如API-1抑制具有异常Akt的人肿瘤细胞中的Akt信号传导, 从而导致细胞生长抑制和诱导细胞凋亡。在异种移植裸鼠模型中,本专利技术的化合物明显抑 制具有过度活化的Akt的细胞中的肿瘤生长,但在具有低水平Akt的肿瘤中则没有抑制效果。 本专利技术还涉及用于抑制或杀伤癌细胞或其它其中Akt蛋白表达升高或组成型活 化的细胞的方法,包括使所述细胞接触有效量的式I的化合物。 本专利技术还涉及用于治疗人或动物癌症或肿瘤的方法,包括对所述人或动物给予有 效量的式I的化合物。 丝氨酸/苏氨酸激酶Akt/PKB通路通常在人癌症中过度活化并且作为转导细胞 内和细胞外癌基因信号的主要节点起作用,且由此它提供了分子治疗剂的靶标。通过筛选 National Cancer InstituteDiversity Set (美国国家癌症研究所(NCI)的多样性组),鉴 定了小分子Akt通路抑制剂API (Akt/PKB信号传导抑制剂)-1 。 API-1抑制Akt家族的三个 成员的激酶活性和磷酸化水平。然而,它对上游激活物PI3K和PDK1的活性没有影响。此外,组成型活性的Akt的激酶活性和磷酸化水平在细胞培养物中受到API-1显著地抑制,而 它对体外的Akt激酶活性无影响。API- ...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐:***(Ⅰ)其中X独立地是O,N或S;Y是O,N或S;R↑[1]独立地是-H,-OH,-NH↓[2],-NO↓[2],卤素,任选被-OH取代的烷基或任选被-OH取代的烷氧基;R↑[2]是-H,-OH,-NH↓[2],-C(O)NH↓[2],烷基或烷氧基,它们中的任一个可以任选被-OH,卤素,烷基或烷氧基取代;R↑[3]是-H,-OH,-NH↓[2],-C(0)NH↓[2],烷基或烷氧基,它们中的任一个可以任选被-OH,卤素,烷基或烷氧基取代。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-7-12 60/949,365式I的化合物或其药学上可接受的盐其中X独立地是O,N或S;Y是O,N或S;R1独立地是-H,-OH,-NH2,-NO2,卤素,任选被-OH取代的烷基或任选被-OH取代的烷氧基;R2是-H,-OH,-NH2,-C(O)NH2,烷基或烷氧基,它们中的任一个可以任选被-OH,卤素,烷基或烷氧基取代;R3是-H,-OH,-NH2,-C(0)NH2,烷基或烷氧基,它们中的任一个可以任选被-OH,卤素,烷基或烷氧基取代。F2008800244704C00011.tif1.式I的化合物或其药学上可接受的盐Ri(I)射X独立地是0, N或S ;Y是0,N或S ;R1独立地是-H, -OH, -NH2, -N02,卤素,任选被_0H取代的烷基或任选被_0H取代的烷氧R2是-H, -OH, -NH2, -C (0) NH2,烷基或烷氧基,它们中的任一个可以任选被_0H,卤素,烷 基或烷氧基取代;R3是-H, -OH, -NH2, -C (0) NH2,烷基或烷氧基,它们中的任一个可以任选被_0H,卤素,烷 基或烷氧基取代。2. 权利要求l的化合物,其中X各自是N或Y是O。3. 权利要求1的化合物,其中R1各自独立地是-OH或-CH20H。4. 权利要求1的化合物,其中R2是任选被-OH取代的-NH2。5. 权利要求1的化合物,其中R2是_C(0)NH2。6. 权利要求1的化合物,其中该化合物具有如下结构<formula>formula see original document page 3</formula>7. 包含权利要求1至6中任一项的化合物的组合物。8. 权利要求7的组合物,其中该组合物包含药学上可接受的载体或稀释剂。9. 权利要求7的组合物,其中该组合物包含一种或多种抗癌药。10. 权利要求9的组合物,其中所述抗癌药是六甲蜜胺,博来霉素,硼替佐米 (VELCADE),白消安,亚叶酸钙,卡培他滨,卡铂,卡莫司汀,苯丁酸氮芥,顺铂,克拉屈滨,天 冬酰胺酶,环磷酰胺,阿糖胞苷,达卡巴嗪,放线菌素D,柔红霉素,多西他赛,多柔比星,表 柔比星,依托泊苷,氟达拉滨,氟尿嘧啶,吉非替尼(IRESSA),吉西他滨,羟基脲,伊达比星, 异环磷酰胺,伊马替尼(GLEEVEC),伊立替康,多柔比星脂质体,洛莫司汀,美法仑,巯嘌呤, 甲氨蝶呤,丝裂霉素,米托蒽醌,奥沙利铂,紫杉醇,喷司他丁,丙卡巴肼,雷替曲塞,链佐星, 替加氟-尿嘧啶,替莫唑胺,塞替派,硫鸟嘌呤/硫鸟嘌呤,托泊替康,曲奥舒凡,长春碱,长 春新碱,长春地辛,长春瑞滨,美法仑,阿仑珠单抗,西妥昔单抗(ERBITUX),吉妥珠单抗,碘 131托昔莫单抗,利妥昔单抗或曲妥珠单抗(HERCEPTIN)。11. 权利要求7的组合物,其中该组合物包含一种或多种有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗 代谢药、DNA嵌入剂、拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成剂或抗雌激素药。12. 用于抑制细胞存活或增殖或杀伤具有Akt蛋白升高或组成型活性表达的细胞的方 法,该方法包括使所述细胞接触有效量的权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7 至11中任一项的组合物。13. 权利要求12的方法,其中所述细胞是人细胞。14. 权利要求12的方法,其中所述细胞是癌或肿瘤细胞。15. 权利要求14的方法,其中所述癌细胞是肛门、胆管、膀胱、骨、骨髓、肠(包括结肠和 直肠)、乳腺、眼、胆囊、肾、口腔、喉、食道、胃、睾丸、宫颈、头、颈、卵巢、肺、间皮瘤、神经内分 泌、阴茎、皮肤、脊髓、甲状腺、阴道、外阴、子宫、肝、肌肉、胰腺、前列腺...
【专利技术属性】
技术研发人员:JQ程,孙梅,SM瑟布逖,
申请(专利权)人:南佛罗里达大学,
类型:发明
国别省市:US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。