【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成选择性DPP-IV抑制剂的方法和中间体相关申请的交叉引用本申请要求2007年3月8日提交的美国申请No. 60/893,842、 2008年 l月25日提交的美国申请No. 61/023,487、2007年7月12日提交的美国申 请No. 60/959,226以及2008年2月18日提交的美国申请No. 61/029,506 的优先权,所有这些申请的全部内容均在此通过引用并入本文。
技术介绍
二肽基肽酶-IV (DPP誦IV, dipeptidyl peptidase IV)是二肽基肽酶家 族成员之一,其能将N-末端二肽残1^蛋白质上切割下来,尤其是当所述 二肽包含位于N-末端倒数第二位的脯氨酸或丙氨酸残基时。DPP-IV被 认为参与葡萄糖调控,因为其肽分解作用使促胰島素激素肽-胰高血糖素样肽画l( GLP-1 )和抑胃肽(GIP, gastric inhibitory protein )失活。抑制DPP-IV (例如体内施用合成抑制剂)可起到提高GLP-1和GIP血浆浓度的作用, 并因此改善血糖控制。因此,这样的合成抑制剂可用于治疗糖尿病及相关病症。然而,该DPP酶家族还存在其它成员,包括DPP-VII、 DPP-VIII、 DPP-IX和FAP (成纤维细胞活化蛋白),其对DPP-IV具有相似的底物特 异性。已知在哺乳动物中抑制这些酶中的某些酶(例如DPP-VIII)可引起 毒性作用。因此,为了在医学上有用,DPP-IV抑制剂还必须表现出相对 于DPP酶家族其它成员的对DPP-IV的选择性。已经开发了某些这样的选择性DPP-IV抑制剂,如以下这些文件 ...
【技术保护点】
一种制备式(Ⅰ)化合物的方法: *** (Ⅰ) 其中PG各自独立地是氮保护基,以及 R↑[a]和R↑[b]各自是羟基或其盐,或者是可转化成羟基或其盐的基团,或者R↑[a]和R↑[b]与它们所连接的硼原子一起形成可转化成B(OH)↓[2 ]或其盐的环状结构; 所述方法包括: 使式(Ⅱ)的羧酸盐 *** (Ⅱ) 其中M是阳离子, 与式(Ⅲ)的受保护的硼-脯氨酸或其盐 *** (Ⅲ) 在适于形成酰胺键的条件下相接触,以提供式(Ⅰ)化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-8 60/893,842;US 2007-7-12 60/959,226;US 1.一种制备式(I)化合物的方法其中PG各自独立地是氮保护基,以及Ra和Rb各自是羟基或其盐,或者是可转化成羟基或其盐的基团,或者Ra和Rb与它们所连接的硼原子一起形成可转化成B(OH)2或其盐的环状结构;所述方法包括使式(II)的羧酸盐其中M是阳离子,与式(III)的受保护的硼-脯氨酸或其盐在适于形成酰胺键的条件下相接触,以提供式(I)化合物。2.权利要求l的方法,其中所述式(I)化合物是式(IV)化合物:<formula>formula see original document page 3</formula>所述方法包括使包含式(V)化合物的式(II)羧酸盐<formula>formula see original document page 3</formula>与式(III)的受保护的硼-脯氨酸或其盐<formula>formula see original document page 3</formula>在适于形成酰胺键的条件下相接触,以提供式(IV)化合物。3.权利要求l的方法,其中所述式(I)化合物是式(VII)化合物:<formula>formula see original document page 3</formula>所述方法包括:使包含式(V)化合物的式(II)羧酸盐<formula>formula see original document page 4</formula>与包含式(IX)化合物的式(III)的受保护的硼-脯氨酸或其盐<formula>formula see original document page 4</formula>在适于形成酰胺键的条件下相接触,以提供式(VII)化合物。4. 权利要求l-3中任一项的方法,其中PG是千SJ^羰基(Cbz)。5. 权利要求l-4中任一项的方法,其中M+是金属离子或者取代或未 取4戈的铵离子。6. 权利要求l-5中任一项的方法,其中M+是钠离子或二环己基铵离子。7. 权利要求l-6中任一项的方法,其中Ra和Rb与它们所连接的硼原 子一起形成可转化成B(OH)2或其盐的环状结构。8. 权利要求7的方法,其中所述环状结构包括单萜二醇的环状硼酸二酯。9. 权利要求8的方法,其中所述环状结构包括蒗烷二醇的环状硼酸二酯。10. 权利要求l-9中任一项的方法,其中所述适于形成酰胺键的M 包括在有机溶剂中存在羧基活化剂和脱水剂。11. 权利要求10的方法,其中所述羧基活化剂包括iV-羟基化合物。12. 权利要求ll的方法,其中所述7V-羟基化合物包括7V-羟基苯并三峻。13. 权利要求10-12中任一项的方法,其中所述脱水剂包括碳二亚胺。14. 权利要求13的方法,其中所述碳二亚胺包括7V-(3-二曱基氨基丙 基HV,-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC )。15. 权利要求10-14中任一项的方法,其中所述有机溶剂包括二氯甲 烷或二甲基甲酰胺。16. 权利要求1-15中任一项的方法,其中所述适于形成酰胺键的4Hf 包括存在有机喊。17. 权利要求16的方法,其中所述有机碱包括iV-甲基吗啉。18. 权利要求l-3中任一项的方法,其中PG在每种情形下是爷M羰 基(Cbz), M+是钠离子,Ra和Rb以及它们所连接的硼原子一起形成落 烷二醇硼酸二酯,所述适于形成酰胺键的条件包括在二氯甲烷中存在l-羟基苯并三唑、AL甲基吗啉以及tV-(3-二甲基氨基丙基)-tV,-乙基碳二亚胺 盐酸盐19. 权利要求18的方法,其中所述条件包括约0'C至约5。C的温度。20. 权利要求l-3中任一项的方法,其中PG在每情形下是千lL^羰 基(Cbz), M+是二环己基铵离子,Ra和Rb以及它们所连接的硼原子一 起形成蒗烷二醇硼酸二酯,所述适于形成酰胺键的条件包括在二甲基曱酰 胺中存在1-羟基苯并三唑、7V-曱基吗啉以及iV-(3-二甲基氨基丙基)-iV,-乙 基碳二亚胺盐酸盐。21. 权利要求20的方法,其中所述条件包括约15。C至约25。C的温度。22. 包含式(II-Cbz-Na )化合物<formula>formula see original document page 6</formula>的权利要求l的式(II)化合物,包括其立体异构体、互变异构体、溶 剂化物和水合物。23.包含式(V-Cbz-Na )化合物的权利要求2或3的式(V)化合物,包括其立体异构体、互变异构体、 溶剂化物和水合物。24. 权利要求22或23的化合物的晶体形式,包括其立体异构体、 互变异构体、溶剂化物和7JC合物,其特征在于基本上如图1所示的DSC, 基本上如图2所示的X射线粉末衍射图以及基本上如图3所示的溶液质 子醒R镨。25. 权利要求24的晶体形式,其(R)-构型的立体化学纯度为至少约 80wt%,或至少约90wtV。,或至少约95wt。/。,或至少约98wt。/。,或 至少约99wt%。26. 权利要求22或23的化合物或者权利要求24或25的晶体形式, 其是通过包括在pH约5.5-7.5的水性介质中利用不与水混溶的溶剂进行(V-Cbz-Na)萃取的方法制备的。27. 权利要求22或23的化合物或者权利要求24或25的晶体形式, 其差示扫描量热的吸热峰在约1781C ,或者X射线粉末衍射的20极大值 为约9.57、 11.25、 14.37、 16.34、 16.72、 16.96、 17.34、 18.38、 18.61、 18.97、 19.29、 19.51、 20.34、 21.07、 21.24、 21.81、 22.54、 23.11、 23.45、 24.41、 25.33、 25.82、 27.10、 28.02以及29.97度,或者二者皆满足。28. —种制备权利要求22或23的化合物或者权利要求24或25的 晶体形式的方法,所述方法包括从水性皂化反应的不与水混溶有机溶剂 的萃取物中回收所述化合物或所述晶体形式,所述水性皂化反应预先已 将高pH调节至约5.5-7.5。29. 权利要求28的方法,其中所述约5.5-7.5的pH是约5.7至约5.9。30. 权利要求28的方法,其中所述水性皂化反应是下式酯的氢氧化钠 急化反应其中R包括低级烷基或芳基。31. 权利要求30的方法,其中R是甲基或乙基。32. 权利要求28的方法,其中所述萃取物是利用二氯曱烷得到的。33. 权利要求32的方法,其还包括除去二氯甲烷以提供残留物以及将 醚加到所述残留物中。34. 权利要求33的方法,其中所述醚包括MTBE、 THF或乙醚。35. 权利要求33或34的方法,其中式(II)的晶体形式是通过结晶 从醚中回收的。36.权利要求22或23的化合物或者权利要求24或25的晶体形式,或者通过权利要求28-35中任一项的方法制备的化合物,其还包含最高约20%的式(II-Cbz-A)的游离羧酸<formula>formula see original document page 8</formula>37.包含式(II-Cbz-DCHA)化合物<formula>formula see original document page 8</formula>的权利要求l的式(II)化合物,包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和水合物。38.包含式(V-Cbz-DCHA)化合物<formula>formula see original document page 8</formula>的权利要求2或3的式(V)化合物,包括其立体异构体,互变异构体、溶剂化物和7jC...
【专利技术属性】
技术研发人员:大卫艾伦坎贝尔,埃米莉娅PT莱唐,吴振平,王朋,
申请(专利权)人:芬诺密克斯公司,
类型:发明
国别省市:US[美国]
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