【技术实现步骤摘要】
EGFR抑制剂、其制备方法及用途
[0001]本专利技术涉及药物化学领域,具体地,涉及EGFR抑制剂、其制备方法及用途。
技术介绍
[0002]癌症是目前威胁人类生命健康的最主要疾病之一。近年来全球每年新增癌症约1800万例,因癌致死约950万人。幸运的是,随着靶向药物的发展,癌症的治疗领域取得了一定的进展。比如,针对非小细胞肺癌,靶向表皮生长因子受体(EGFR)的小分子抑制剂可选择性地阻碍EGFR与ATP的结合,从而抑制EGFR的活化及下游信号通路,导致细胞生长、增殖与转移停滞,进而发生凋亡,实现EGFR介导的肿瘤的有效控制。
[0003]遗憾的是,临床上使用EGFR抑制剂后很容易出现获得性耐药,其中主要的方式为EGFR发生点突变,导致小分子不能有效地与之结合,出现抑制作用下降甚至消失的情况,如最为常见的T790M突变。针对这种情况,研究者们逐步开发出了新一代抑制剂,可以有效克服上一代的耐药问题。目前,第三代EGFR抑制剂奥希替尼与阿美替尼已在国内上市,可有效克服T790M突变,并且对野生型EGFR的活性较弱,降低了二代药物的毒副作用。然而,针对奥希替尼的耐药已经出现(Nature Medicine,2015,21,560
‑
562),其主要机制是EGFR的797位半胱氨酸残基突变为丝氨酸残基(C797S),导致Cys与抑制剂之间的共价键作用消失而出现耐药,约占40%的比例。
[0004]因此,发展能克服C797S突变的第四代EGFR抑制剂具有重要的意义与临床价值。
专利技 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
1.以下通式化合物:或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,其中:R1选自:1)氢,C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6含氟烷基,C3
‑
C8环烷基,C1
‑
C6含杂原子烷基,C3
‑
C8含杂原子环烷基;2)2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙基,2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基,3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙基,2
‑
(N
‑
甲基哌嗪基)乙基,2
‑
(N
‑
乙酰基哌嗪基)乙基,2
‑
吗啡啉基乙基,2
‑
硫啡啉基乙基,2
‑
哌啶基乙基,2
‑
羟基乙基,3
‑
羟基丙基,2
‑
甲氧基乙基,N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基,N
‑
乙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
丙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
异丙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
羟乙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
氰甲基
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
氰基乙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
乙酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
丙酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
异丙酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
环丙基甲酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
甲基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
乙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
异丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
环丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基环戊基,3
‑
N,N
‑
二乙基基氨基环戊基,3
‑
N,N
‑
二丙基氨基环戊基,3
‑
N,N
‑
异丙基氨基环戊基,4
‑
氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二甲基氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二乙基氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二丙基氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二异丙基氨基环己基,4
‑
乙酰氨基环己基,4
‑
丙酰氨基环己基,4
‑
异丙基甲酰氨基环己基,4
‑
甲基磺酰氨基环己基,4
‑
乙基磺酰氨基环己基,4
‑
丙基磺酰氨基环己基,4
‑
异丙基磺酰氨基环己基,4
‑
环丙基磺酰氨基环己基,4
‑
羟基环己基,4
‑
甲氧基环己基,4
‑
乙氧基环己基,4
‑
异丙氧基环己基;3)1
‑
甲基
‑3‑
吡咯基,1
‑
乙基
‑3‑
吡咯基,1
‑
异丙基
‑3‑
吡咯基,1
‑
环丙基
‑3‑
吡咯基,1
‑
甲基
‑3‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
环丙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
羟乙基
‑3‑
吡唑基,1,5
‑
二甲基
‑3‑
吡唑基,1,5
‑
二乙基
‑3‑
吡唑基,1,5
‑
二异丙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
环丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
羟乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
(N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)
‑4‑
吡唑基,1
‑
(N
‑
叔丁氧羰基
‑4‑
哌啶基)
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二甲基
‑4‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二异丙基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二甲基
‑5‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑4‑
咪唑基,3
‑
甲基
‑5‑
异噁唑基;
4)Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,(2)C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6烷氧基,C1
‑
C6含氧烷基,C1
‑
C6含氟烷基,C1
‑
C6含氟烷氧基,C3
‑
C6环烷基,C2
‑
C6烯基,(3)2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙氧基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙氧基,2
‑
(N
‑
甲基哌嗪基)乙氧基,2
‑
(N
‑
乙酰基哌嗪基)乙氧基,2
‑
吗啡啉基乙氧基,2
‑
硫啡啉基乙氧基,2
‑
哌啶基乙氧基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙氧基,3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙氧基,3
‑
N,N
‑
二异丙基氨基丙氧基,3
‑
(N
‑
甲基哌嗪基)丙氧基,3
‑
(N
‑
乙酰基哌嗪基)丙氧基,3
‑
吗啉基丙氧基,3
‑
硫啡啉基丙氧基,3
‑
哌啶基丙氧基,2
‑
吡啶基甲氧基,3
‑
吡啶基甲氧基,4
‑
吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,(4)哌嗪基,N
‑
甲基哌嗪基,N
‑
乙基哌嗪基,N
‑
正丙基哌嗪基,N
‑
异丙基哌嗪基,4
‑
(哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
甲基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
乙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
正丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
异丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
乙基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
正丙基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
异丙基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,N
‑
环丙基哌嗪基,N
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)哌嗪基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基)哌嗪基,N
‑
(2
‑
氰基乙基)哌嗪基,N
‑
氰甲基哌嗪基,N
‑
(3
‑
羟基丙基)哌嗪基,N
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙基)哌嗪基,N
‑
(3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙基)哌嗪基,N
‑
(N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)哌嗪基,N
‑
(N
‑
乙基
‑4‑
哌啶基)哌嗪基,N
‑
叔丁氧羰基哌嗪基,N
‑
乙酰基哌嗪基,N
‑
丙酰基哌嗪基,N
‑
异丁酰基哌嗪基,N
‑
环丙基甲酰基哌嗪基,N
‑
甲磺酰基哌嗪基,N
‑
乙基磺酰基哌嗪基,N
‑
正丙基磺酰基哌嗪基,N
‑
异丙基磺酰基哌嗪基,N
‑
环丙基磺酰基哌嗪基,2
‑
氧代
‑
哌嗪
‑4‑
基,(5)吗啡啉基,2,6
‑
二甲基吗啡啉基,硫啡啉基,(6)四氢吡咯基,3
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)四氢吡咯基,3
‑
(N,N
‑
二乙基氨基)四氢吡咯基,(7)咪唑基,4
‑
甲基
‑1‑
咪唑基,(8)哌啶基,4
‑
N,N
‑
二甲基氨基哌啶基,4
‑
N,N
‑
二乙基氨基哌啶基,4
‑
N,N
‑
二异丙基氨基哌啶基,4
‑
羟基哌啶基,4
‑
氰基哌啶基,4
‑
甲氧基哌啶基,4
‑
乙氧基哌啶基,4
‑
(哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
乙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
叔丁氧羰基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
甲磺酰基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(2
‑
氰基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(3
‑
羟基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(2
‑
N,N
‑
二乙基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(3
‑
N,N
‑
二乙基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基氨基四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(3
‑
N,N
‑
二乙基氨基四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,(9)哌啶
‑4‑
基,N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基,N
‑
乙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
异丙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
乙酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
叔丁氧羰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
甲磺酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
羟基乙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
氰基乙
基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(3
‑
羟基丙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(3
‑
氰基丙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
氰基亚甲基
‑4‑
哌啶基,(10)氨基,N,N
‑
二甲基氨基,N,N
‑
二乙基氨基,N,N
‑
二正丙基氨基,N,N
‑
二异丙基氨基,2
‑
羟基乙基氨基,2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基氨基,2
‑
吗啡啉基乙基氨基,2
‑
(N
‑
甲基哌嗪基)乙基氨基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙基氨基,3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙基氨基,3
‑
N,N
‑
二异丙基氨基丙基氨基,3
‑
吗啉基丙基氨基,3
‑
(N
‑
甲基哌嗪基)丙基氨基,N
‑
甲基哌啶
‑4‑
氨基,N
‑
乙基哌啶
‑4‑
氨基,N
‑
正丙基哌啶
‑4‑
氨基,N
‑
异丙基哌啶
‑4‑
氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)乙酰胺基,2
‑
羟基乙酰胺基,2
‑
甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N
‑
甲基
‑
N
‑
(N
‑
甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N
‑
(N
‑
甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N
‑
甲基
‑
N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基)乙基氨基,(11)氨基亚甲基,N,N
‑
二甲基氨基亚甲基,N,N
‑
二乙基氨基亚甲基,4
‑
甲基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
乙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
异丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
(2
‑
羟基乙基)
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)
‑1‑
哌嗪亚甲基,哌啶
‑1‑
亚甲基,4
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)
‑1‑
哌啶亚甲基,4
‑
羟基哌啶
‑1‑
亚甲基,四氢吡咯
‑1‑
亚甲基,3
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)
‑1‑
四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N
‑
二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,四氢吡咯
‑1‑
甲酰基,3
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
甲酰基,3
‑
(N,N
‑
二乙基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
甲酰基,吗啡啉基
‑4‑
甲酰基,硫啡啉基
‑4‑
甲酰基,2,6
‑
二甲基吗啡啉基
‑4‑
甲酰基,哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
羟基哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N,N
‑
二乙基氨基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N
‑
甲基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N
‑
乙基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N
‑
乙基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N
‑
乙基
‑4‑
哌啶基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,(13)羟基甲酰基,甲氧基甲酰基,乙氧基甲酰基,丙氧基甲酰基,异丙氧基甲酰基,正丁氧基甲酰基,异丁氧基甲酰基,叔丁氧基甲酰基,(14)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,四氢吡咯
‑1‑
磺酰基,3
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
磺酰基,3
‑
(N,N
‑
二乙基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
磺酰基,吗啡啉基
‑4‑
磺酰基,硫啡啉基
‑4‑
磺酰基,2 6
‑
二甲基吗啡啉基
‑4‑
磺酰基,哌啶基
‑1‑
磺酰基,4
‑
羟基哌啶
‑1‑
磺酰基,4
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)哌啶基
‑1‑
磺酰基,4
‑
(N,N
‑
二乙基氨基)哌啶基
‑1‑
磺酰基,4
‑
(N
‑
甲基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
磺酰基,4
‑
(N
‑
乙基
‑
1
‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
磺酰基,N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N
‑
乙基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,4
‑
(N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,4
‑
(N
‑
乙基
‑4‑
哌啶基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,(15)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,环丙基氨基甲酰氨基,环丁基氨基甲酰氨基,环戊基氨基甲酰氨基,哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,4
‑
羟基哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,4
‑
N,N
‑
二甲基哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,4
‑
N,N
‑
二乙基哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,四氢吡咯基
‑1‑
甲酰氨基,3
‑
N,N
‑
二甲基四氢吡咯基
‑1‑
甲酰氨基,3
‑
N,N
‑
二乙基四氢吡咯基
‑1‑
甲酰氨基,N
‑
甲基哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N
‑
乙基哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N
‑
乙酰基哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N
‑
叔丁氧羰基哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N
‑
(2
‑
氰基乙基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N
‑
(3
‑
羟基丙基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基丙基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N
‑
(3
‑
N,N
‑
二乙基丙基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,吗啉基
‑1‑
甲酰氨基,3,5
‑
二甲基吗啉基
‑1‑
甲酰氨基,4
‑
(四氢吡咯基)哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,4
‑
(N
‑
甲基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,4
‑
(N
‑
乙基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,4
‑
(N
‑
乙酰基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,N
‑
(N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,(16)Z3与Z4可以形成含氧的取代或未取代的五
‑
七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,(17)Z3与Z4可以形成含氮的取代或未取代的五
‑
七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,(18)(18)5)其中Z2,Z3,Z4,Z5与4)中定义相同,且Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
6)其中Z1,Z3,Z4,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;7)其中Z1,Z2,Z4,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z2,Z4,Z5可以同时为氢;8)其中Z1,Z3,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z3,Z5不同时为氢;优选地,R1选自:1)氢,C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6含氟烷基,C3
‑
C8环烷基,C1
‑
C6含杂原子烷基,C3
‑
C8含杂原子环烷基;2)2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙基,2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基,3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙基,2
‑
(N
‑
甲基哌嗪基)乙基,2
‑
(N
‑
乙酰基哌嗪基)乙基,2
‑
吗啡啉基乙基,2
‑
硫啡啉基乙基,2
‑
哌啶基乙基,2
‑
羟基乙基,3
‑
羟基丙基,2
‑
甲氧基乙基,N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基,N
‑
乙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
丙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
异丙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
羟乙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
氰甲基
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
氰基乙基)
‑4‑
哌啶基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基环戊基,3
‑
N,N
‑
二乙基基氨基环戊基,3
‑
N,N
‑
二丙基氨基环戊基,3
‑
N,N
‑
异丙基氨基环戊基,4
‑
氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二甲基氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二乙基氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二丙基氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二异丙基氨基环己基,4
‑
羟基环己基,4
‑
甲氧基环己基,4
‑
乙氧基环己基,4
‑
异丙氧基环己基;3)1
‑
甲基
‑3‑
吡咯基,1
‑
乙基
‑3‑
吡咯基,1
‑
异丙基
‑3‑
吡咯基,1
‑
环丙基
‑3‑
吡咯基,1
‑
甲基
‑3‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
环丙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
羟乙基
‑3‑
吡唑基,1,5
‑
二甲基
‑3‑
吡唑基,1,5
‑
二乙基
‑3‑
吡唑基,1,5
‑
二异丙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
环丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
羟乙基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二甲基
‑4‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二异丙基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二甲基
‑5‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑4‑
咪唑基,3
‑
甲基
‑5‑
异噁唑基;4)Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,(2)C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6烷氧基,C1
‑
C6含氧烷基,C1
‑
C6含氟烷基,C1
‑
C6含氟烷氧基,C3
‑
C6环烷基,C2
‑
C6烯基,(3)哌嗪基,N
‑
甲基哌嗪基,N
‑
乙基哌嗪基,N
‑
正丙基哌嗪基,N
‑
异丙基哌嗪基,4
‑
(哌
啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
甲基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
乙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
正丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
异丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
乙基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
正丙基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
异丙基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,N
‑
环丙基哌嗪基,N
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)哌嗪基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基)哌嗪基,N
‑
(2
‑
氰基乙基)哌嗪基,N
‑
氰甲基哌嗪基,N
‑
(3
‑
羟基丙基)哌嗪基,N
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙基)哌嗪基,N
‑
(3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙基)哌嗪基,(4)吗啡啉基,2,6
‑
二甲基吗啡啉基,硫啡啉基,(5)四氢吡咯基,3
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)四氢吡咯基,3
‑
(N,N
‑
二乙基氨基)四氢吡咯基,(6)咪唑基,4
‑
甲基
‑1‑
咪唑基,(7)哌啶基,4
‑
N,N
‑
二甲基氨基哌啶基,4
‑
N,N
‑
二乙基氨基哌啶基,4
‑
N,N
‑
二异丙基氨基哌啶基,4
‑
羟基哌啶基,4
‑
氰基哌啶基,4
‑
甲氧基哌啶基,4
‑
乙氧基哌啶基,4
‑
(哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
乙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(2
‑
氰基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(3
‑
羟基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(2
‑
N,N
‑
二乙基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(3
‑
N,N
‑
二乙基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基氨基四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(3
‑
N,N
‑
二乙基氨基四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,(8)哌啶
‑4‑
基,N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基,N
‑
乙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
异丙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
羟基乙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
氰基乙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(3
‑
羟基丙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(3
‑
氰基丙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
氰基亚甲基
‑4‑
哌啶基,(9)氨基,N,N
‑
二甲基氨基,N,N
‑
二乙基氨基,N,N
‑
二正丙基氨基,N,N
‑
二异丙基氨基,2
‑
羟基乙基氨基,2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基氨基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙基氨基,3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙基氨基,3
‑
N,N
‑
二异丙基氨基丙基氨基,N
‑
甲基哌啶
‑4‑
氨基,N
‑
乙基哌啶
‑4‑
氨基,N
‑
正丙基哌啶
‑4‑
氨基,N
‑
异丙基哌啶
‑4‑
氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)乙酰胺基,2
‑
羟基乙酰胺基,2
‑
甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N
‑
甲基
‑
N
‑
(N
‑
甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N
‑
(N
‑
甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N
‑
甲基
‑
N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基)乙基氨基,(10)4
‑
甲基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
乙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
异丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
(2
‑
羟基乙基)
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)
‑1‑
哌嗪亚甲基,哌啶
‑1‑
亚甲基,4
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)
‑1‑
哌啶亚甲基,4
‑
羟基哌啶
‑1‑
亚甲基,四氢吡咯
‑1‑
亚甲基,3
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)
‑1‑
四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,(11)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N
‑
二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,四氢吡咯
‑1‑
甲酰基,3
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
甲酰基,3
‑
(N,N
‑
二乙基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
甲酰基,
吗啡啉基
‑4‑
甲酰基,硫啡啉基
‑4‑
甲酰基,2,6
‑
二甲基吗啡啉基
‑4‑
甲酰基,哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
羟基哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N,N
‑
二乙基氨基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N
‑
甲基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N
‑
乙基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N
‑
乙基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N
‑
乙基
‑4‑
哌啶基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,(12)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,四氢吡咯
‑1‑
磺酰基,3
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
磺酰基,3
‑
(N,N
‑
二乙基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
磺酰基,吗啡啉基
‑4‑
磺酰基,硫啡啉基
‑4‑
磺酰基,2 6
‑
二甲基吗啡啉基
‑4‑
磺酰基,哌啶基
‑1‑
磺酰基,4
‑
羟基哌啶
‑1‑
磺酰基,4
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)哌啶基
‑1‑
磺酰基,4
‑
(N,N
‑
二乙基氨基)哌啶基
‑1‑
磺酰基,N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N
‑
乙基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,(13)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,(14)(14)5)其中Z2,Z3,Z4,Z5与4)中定义相同,且Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢;6)其中Z1,Z3,Z4,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
7)其中Z1,Z2,Z4,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z2,Z4,Z5可以同时为氢;8)其中Z1,Z3,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z3,Z5不同时为氢;9)其中Z1,Z2,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,R
x
选自与Z1相同的上述取代基;10)其中Z1,Z2,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,R
y
选自与Z1相同的上述取代基;11)其中Z1,Z2,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,R
z
、R各自独立地选自与Z1相同的上述取代基;更优选地,R1选自:1)氢,C1
‑
C6烷基,C3
‑
C8环烷基;2)2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙基,2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基,3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙基,2
‑
羟基乙基,3
‑
羟基丙基,N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基,N
‑
乙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
丙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
异丙基
‑4‑
哌啶基,4
‑
氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二甲基氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二乙基氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二丙基氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二异丙基氨基环己基;3)1
‑
甲基
‑3‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
环丙基
‑3‑
吡唑基,1,5
‑
二甲基
‑3‑
吡唑基,1,5
‑
二乙基
‑3‑
吡唑基,1,5
‑
二异丙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
环丙基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二甲基
‑4‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二异丙基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二甲基
‑5‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑4‑
咪唑基;4)Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6烷氧基,C1
‑
C6含氟烷基,C1
‑
C6含氟烷氧基,C2
‑
C6烯基,C3
‑
C6环烷基,(3)哌嗪基,N
‑
甲基哌嗪基,N
‑
乙基哌嗪基,N
‑
正丙基哌嗪基,N
‑
异丙基哌嗪基,4
‑
(哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
甲基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
乙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
正丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
异丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
乙基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
正丙基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
异丙基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,(4)吗啡啉基,2,6
‑
二甲基吗啡啉基,硫啡啉基,(5)3
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)四氢吡咯基,3
‑
(N,N
‑
二乙基氨基)四氢吡咯基,(6)4
‑
N,N
‑
二甲基氨基哌啶基,4
‑
N,N
‑
二乙基氨基哌啶基,4
‑
N,N
‑
二异丙基氨基哌啶基,4
‑
羟基哌啶基,4
‑
氰基哌啶基,4
‑
(哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
乙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,(7)哌啶
‑4‑
基,N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基,N
‑
乙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
异丙基
‑4‑
哌啶基,(8)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,2
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,2
‑
羟基乙基氨基,2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基氨基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙基氨基,3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙基氨基,3
‑
N,N
‑
二异丙基氨基丙基氨基,N
‑
甲基
‑
N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基)乙基氨基,(9)4
‑
甲基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
乙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
异丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,(10)4
‑
(N
‑
甲基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N
‑
乙基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N
‑
乙基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
甲酰基,(11)环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N
‑
乙基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
磺酰基,(12)(12)5)其中Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6烷氧基,哌嗪基,N
‑
甲基哌嗪基,N
‑
乙基哌嗪基,N
‑
正丙基哌嗪基,N
‑
异丙基哌嗪基,且Z2,Z3,Z4,Z5不同时为
氢;6)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6烷氧基,N
‑
(N
‑
甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N
‑
甲基
‑
N
‑
(N
‑
甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N
‑
甲基哌嗪基,N
‑
乙基哌嗪基,N
‑
正丙基哌嗪基,N
‑
异丙基哌嗪基,4
‑
(N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
乙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;7)其中Z1,Z2,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1
‑
C6烷基,且Z1,Z2,Z4,Z5可以同时为氢;8)其中Z1,Z3,Z5各自独立地选自氢,C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6烷氧基,N
‑
甲基哌嗪基,N
‑
乙基哌嗪基,N
‑
正丙基哌嗪基,N
‑
异丙基哌嗪基,且Z1,Z3,Z5不同时为氢;9)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6烷氧基,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,R
x
选自氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N
‑
二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基;10)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,氟,氯,溴,碘,C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6烷氧基,C1
‑
C6含氟烷基,C1
‑
C6含氟烷氧基,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,R
y
为C1
‑
C6烷基;11)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,C1
‑
C6烷基,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,R
z
、R各自独立地选自C1
‑
C6烷基;最优选地,R1选自:1)环丙基,2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基,2
‑
羟基乙基,N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基,4
‑
氨基环己基,1
‑
甲基
‑3‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑3‑
吡唑基,1,5
‑
二甲基
‑3‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二甲基
‑5‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑4‑
咪唑基;
2)其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:氢,氟,2
‑
羟基乙基氨基,2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基氨基,N
‑
甲基
‑
N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基)乙基氨基,甲基,乙基,异丙基,环丙基,甲氧基,乙氧基,异丙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基,乙烯基,哌嗪
‑1‑
基,N
‑
甲基哌嗪基,4
‑
(N
‑
甲基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,吗啡啉基,3
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)四氢吡咯基,4
‑
N,N
‑
二甲基氨基哌啶基,4
‑
羟基哌啶基,4
‑
氰基哌啶基,4
‑
(N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基,2
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,N
‑
甲基
‑
N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基)乙基氨基,4
‑
甲基
‑1‑
哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,4
‑
(N
‑
甲基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酰基,环丙胺基磺酰基,N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
磺酰基,3)其中Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲氧基、N
‑
甲基哌嗪基,且Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢;4)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、N
‑
(N
‑
甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基、N
‑
甲基
‑
N
‑
(N
‑
甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基、N
‑
甲基哌嗪基、4
‑
(N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;5)其中Z1,Z2,Z4,Z5为氢;6)其中Z1,Z3,Z5各自独立地选自氢、甲氧基、N
‑
甲基哌嗪基,且Z1,Z3,Z5不同时为氢;
7)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢、甲氧基,R
x
为2
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)乙酰基;8)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基,R
y
为甲基;9)其中Z1,Z2,Z5为氢,R
z
、R为甲基;R2、R3各自独立地选自:氢、C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6含氟烷基,C3
‑
C6环烷基,C3
‑
C6含氟环烷基;优选地,R2、R3各自独立地选自氢,甲基,三氟甲基,乙基,异丙基,环丙基;R4、R5各自独立地选自:氢、氟、氯、溴、C1
‑
C6含氟烷基(例如,三氟甲基),氰基,硝基,C1
‑
C6烷基(例如,甲基,乙基或异丙基),C1
‑
C6烷氧基(例如,甲氧基或乙氧基),C3
‑
C6环烷基(例如,环丙基),或者,R4、R5和与它们相连的碳原子一起,形成含一个N、O或S原子的5元环;优选地,R4为氢,R5选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基,氰基,硝基,甲基,乙基,异丙基,甲氧基,乙氧基或环丙基,或者,R4、R5和与它们相连的碳原子一起,形成2.根据权利要求1的化合物,其为以下:或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,其中:R1选自:1)氢,C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6含氟烷基,C3
‑
C8环烷基,C1
‑
C6含杂原子烷基,C3
‑
C8含杂原子环烷基;2)2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙基,2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基,3
‑
N,N
‑
二
乙基氨基丙基,2
‑
(N
‑
甲基哌嗪基)乙基,2
‑
(N
‑
乙酰基哌嗪基)乙基,2
‑
吗啡啉基乙基,2
‑
硫啡啉基乙基,2
‑
哌啶基乙基,2
‑
羟基乙基,3
‑
羟基丙基,2
‑
甲氧基乙基,N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基,N
‑
乙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
丙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
异丙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
羟乙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
氰甲基
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
氰基乙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
乙酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
丙酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
异丙酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
环丙基甲酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
甲基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
乙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
异丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
环丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基环戊基,3
‑
N,N
‑
二乙基基氨基环戊基,3
‑
N,N
‑
二丙基氨基环戊基,3
‑
N,N
‑
异丙基氨基环戊基,4
‑
氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二甲基氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二乙基氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二丙基氨基环己基,4
‑
N,N
‑
二异丙基氨基环己基,4
‑
乙酰氨基环己基,4
‑
丙酰氨基环己基,4
‑
异丙基甲酰氨基环己基,4
‑
甲基磺酰氨基环己基,4
‑
乙基磺酰氨基环己基,4
‑
丙基磺酰氨基环己基,4
‑
异丙基磺酰氨基环己基,4
‑
环丙基磺酰氨基环己基,4
‑
羟基环己基,4
‑
甲氧基环己基,4
‑
乙氧基环己基,4
‑
异丙氧基环己基;3)1
‑
甲基
‑3‑
吡咯基,1
‑
乙基
‑3‑
吡咯基,1
‑
异丙基
‑3‑
吡咯基,1
‑
环丙基
‑3‑
吡咯基,1
‑
甲基
‑3‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
环丙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
羟乙基
‑3‑
吡唑基,1,5
‑
二甲基
‑3‑
吡唑基,1,5
‑
二乙基
‑3‑
吡唑基,1,5
‑
二异丙基
‑3‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二甲基
‑4‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
乙基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1
‑
异丙基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二异丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
环丙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
羟乙基
‑4‑
吡唑基,1
‑
(N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)
‑4‑
吡唑基,1
‑
(N
‑
叔丁氧羰基
‑4‑
哌啶基)
‑4‑
吡唑基,1,3
‑
二甲基
‑5‑
吡唑基,1
‑
甲基
‑4‑
咪唑基,3
‑
甲基
‑5‑
异噁唑基;4)Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,(2)C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6烷氧基,C1
‑
C6含氧烷基,C1
‑
C6含氟烷基,C1
‑
C6含氟烷氧基,C3
‑
C6环烷基,C2
‑
C6烯基,(3)2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙氧基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙氧基,2
‑
(N
‑
甲基哌嗪基)乙氧基,2
‑
(N
‑
乙酰基哌嗪基)乙氧基,2
‑
吗啡啉基乙氧基,2
‑
硫啡啉基乙氧基,2
‑
哌啶基乙氧基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙氧基,3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙氧基,3
‑
N,N
‑
二异丙基氨基丙氧基,3
‑
(N
‑
甲基哌嗪基)丙氧基,3
‑
(N
‑
乙酰基哌嗪基)丙氧基,3
‑
吗啉基丙氧基,3
‑
硫啡啉基丙氧基,3
‑
哌啶基丙氧基,2
‑
吡啶基甲氧基,3
‑
吡啶基甲氧基,4
‑
吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,(4)哌嗪基,N
‑
甲基哌嗪基,N
‑
乙基哌嗪基,N
‑
正丙基哌嗪基,N
‑
异丙基哌嗪基,4
‑
(哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
甲基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
乙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
正丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(N
‑
异丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
乙基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
正丙基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4
‑
(N
‑
异丙基
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,N
‑
环丙基哌嗪基,N
‑
(2
‑
羟基乙基)哌
嗪基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)哌嗪基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基)哌嗪基,N
‑
(2
‑
氰基乙基)哌嗪基,N
‑
氰甲基哌嗪基,N
‑
(3
‑
羟基丙基)哌嗪基,N
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙基)哌嗪基,N
‑
(3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙基)哌嗪基,N
‑
(N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)哌嗪基,N
‑
(N
‑
乙基
‑4‑
哌啶基)哌嗪基,N
‑
叔丁氧羰基哌嗪基,N
‑
乙酰基哌嗪基,N
‑
丙酰基哌嗪基,N
‑
异丁酰基哌嗪基,N
‑
环丙基甲酰基哌嗪基,N
‑
甲磺酰基哌嗪基,N
‑
乙基磺酰基哌嗪基,N
‑
正丙基磺酰基哌嗪基,N
‑
异丙基磺酰基哌嗪基,N
‑
环丙基磺酰基哌嗪基,2
‑
氧代
‑
哌嗪
‑4‑
基,(5)吗啡啉基,2,6
‑
二甲基吗啡啉基,硫啡啉基,(6)四氢吡咯基,3
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)四氢吡咯基,3
‑
(N,N
‑
二乙基氨基)四氢吡咯基,(7)咪唑基,4
‑
甲基
‑1‑
咪唑基,(8)哌啶基,4
‑
N,N
‑
二甲基氨基哌啶基,4
‑
N,N
‑
二乙基氨基哌啶基,4
‑
N,N
‑
二异丙基氨基哌啶基,4
‑
羟基哌啶基,4
‑
氰基哌啶基,4
‑
甲氧基哌啶基,4
‑
乙氧基哌啶基,4
‑
(哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
乙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
叔丁氧羰基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
甲磺酰基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(2
‑
氰基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(3
‑
羟基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(2
‑
N,N
‑
二乙基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(N
‑
(3
‑
N,N
‑
二乙基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基氨基四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,4
‑
(3
‑
N,N
‑
二乙基氨基四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,(9)哌啶
‑4‑
基,N
‑
甲基
‑4‑
哌啶基,N
‑
乙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
异丙基
‑4‑
哌啶基,N
‑
乙酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
叔丁氧羰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
甲磺酰基
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
羟基乙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
N,N
‑
二乙基氨基乙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(2
‑
氰基乙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(3
‑
羟基丙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
(3
‑
氰基丙基)
‑4‑
哌啶基,N
‑
氰基亚甲基
‑4‑
哌啶基,(10)氨基,N,N
‑
二甲基氨基,N,N
‑
二乙基氨基,N,N
‑
二正丙基氨基,N,N
‑
二异丙基氨基,2
‑
羟基乙基氨基,2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基氨基,2
‑
吗啡啉基乙基氨基,2
‑
(N
‑
甲基哌嗪基)乙基氨基,3
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙基氨基,3
‑
N,N
‑
二乙基氨基丙基氨基,3
‑
N,N
‑
二异丙基氨基丙基氨基,3
‑
吗啉基丙基氨基,3
‑
(N
‑
甲基哌嗪基)丙基氨基,N
‑
甲基哌啶
‑4‑
氨基,N
‑
乙基哌啶
‑4‑
氨基,N
‑
正丙基哌啶
‑4‑
氨基,N
‑
异丙基哌啶
‑4‑
氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)乙酰胺基,2
‑
羟基乙酰胺基,2
‑
甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N
‑
甲基
‑
N
‑
(N
‑
甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N
‑
(N
‑
甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N
‑
甲基
‑
N
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基)乙基氨基,(11)氨基亚甲基,N,N
‑
二甲基氨基亚甲基,N,N
‑
二乙基氨基亚甲基,4
‑
甲基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
乙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
异丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
(2
‑
羟基乙基)
‑1‑
哌嗪亚甲基,4
‑
(2
‑
N,N
‑
二甲基氨基乙基)
‑1‑
哌嗪亚甲基,哌啶
‑1‑
亚甲基,4
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)
‑1‑
哌啶亚甲基,4
‑
羟基哌啶
‑1‑
亚甲基,四氢吡咯
‑1‑
亚甲基,3
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)
‑1‑
四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N
‑
二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙
酰基,2
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,四氢吡咯
‑1‑
甲酰基,3
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
甲酰基,3
‑
(N,N
‑
二乙基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
甲酰基,吗啡啉基
‑4‑
甲酰基,硫啡啉基
‑4‑
甲酰基,2,6
‑
二甲基吗啡啉基
‑4‑
甲酰基,哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
羟基哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N,N
‑
二乙基氨基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N
‑
甲基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4
‑
(N
‑
乙基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N
‑
乙基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N
技术研发人员:邓贤明,黄伟,吴振华,吴亚闯,云彩红,张建明,黄鑫,
申请(专利权)人:南京红云生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。