【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】放射性免疫缀合物与DNA损伤和修复抑制剂组合疗法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2018年12月3日提交的美国临时专利申请号62/774,847的优先权,其全部内容通过引用合并于此以用于所有目的。
技术介绍
[0003]发生DNA单链断裂和双链断裂的原因有多种,包括在包括BRCA、PTEN和ATR蛋白的途径中存在突变。此类DNA断裂通过多种途径来修复。PARP抑制(PARPi)导致单链和/或双链断裂的积聚。现有的PARP抑制剂通过PARP酶抑制活性的两种抑制剂以及通过染色质内部的PARP蛋白捕获(“DNA捕获”)起作用。具有BRCA和/或PTEN突变的肿瘤细胞对PARPi敏感,而ATR抑制(ATRi)导致无法修复双链断裂,并且因此导致双链断裂的积累。单链或双链DNA断裂的增加导致细胞死亡增加。
[0004]DNA损伤修复抑制剂(DDRis)已被用作癌症治疗剂。然而,已观察到,对DNA链断裂的修复进行抑制会增强正常组织的毒性,并且许多DDRis在体内仅表现出适度的功效。仍然需要改进的癌症治疗。具体地,需要增加功效,但不增强患者体内的毒性。
技术实现思路
[0005]本公开涵盖以下见解:将对DNA损伤修复机制的抑制与将DNA断裂靶向至癌症细胞的疗法组合,可以提供毒性较小且功效改进的疗法。放射性衰变可能会对构成细胞的生物分子造成直接的物理损伤(如单链或双链DNA断裂)或间接损伤(如旁观者效应或交叉火力效应)。本公开将靶向至癌症细胞的放射性免疫缀合物与DNA损伤修复抑制组合,以治疗或改善癌症。< ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗或改善癌症的方法,所述方法包含:(i)将放射性免疫缀合物施用至哺乳动物,其中所述哺乳动物已接受或正在接受DNA损伤应答抑制剂(DDRi);(ii)将DDRi施用至哺乳动物,其中所述哺乳动物已接受或正在接受放射性免疫缀合物;或者(iii)在将放射性免疫缀合物施用至所述哺乳动物的同时,将DDRi施用至所述哺乳动物。2.根据权利要求1所述的方法,所述方法包含将DDRi施用至哺乳动物,其中所述哺乳动物已接受或正在接受放射性免疫缀合物。3.根据权利要求1或2所述的方法,其中以较低有效剂量施用所述DDRi。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中以较低有效剂量施用所述放射性免疫缀合物。5.根据权利要求1所述的方法,其中所述放射性免疫缀合物包含(i)靶向部分,(ii)接头,以及(iii)螯合部分或螯合部分的金属复合物。6.根据权利要求5所述的方法,其中所述靶向部分能够结合至肿瘤相关抗原。7.根据权利要求6所述的方法,其中所述肿瘤相关抗原是肿瘤特异性抗原。8.根据权利要求6或7所述的方法,其中所述靶向部分是抗体或其抗原结合片段。9.根据权利要求8所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段是IGF1
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R抗体或其抗原结合片段。10.根据权利要求8所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段是内皮唾液酸蛋白(TEM
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1)抗体或其抗原结合片段。11.根据权利要求5至10中任一项所述的方法,其中所述放射性免疫缀合物包含螯合部分的金属复合物。12.根据权利要求11所述的方法,其中所述金属复合物包含放射性核素。13.根据权利要求12所述的方法,其中所述放射性核素是α发射体。14.根据权利要求13所述的方法,其中所述放射性核素是选自下组中的α发射体,所述组由以下各项组成:砹
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211(
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At)、铋
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212(
212
Bi)、铋
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213(
213
Bi)、锕
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225(
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Ac)、镭
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223(
223
Ra)、铅
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212(
212
Pb)、钍
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227(
227
Th)和铽
‑
149(
149
Tb)。15.根据权利要求14所述的方法,其中所述放射性核素是
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技术研发人员:JR福布斯,胡美多,JF瓦利恩特,ES布拉克,
申请(专利权)人:融合制药公司,
类型:发明
国别省市:
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