一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种6‑硝基‑4‑取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法。该方法利用2‑卤代‑5‑硝基苯甲酸酯和4‑(噻唑‑2‑基)甲氧基‑3‑氯苯胺于催化剂存在下，经酰胺化反应得到N‑[4‑(噻唑‑2‑基)甲氧基‑3‑氯苯基]‑2‑卤代‑5‑硝基苯甲酰胺，然后于缚酸剂存在下和甲脒盐经取代、缩合反应“一锅法”得到6‑硝基‑4‑[4‑(噻唑‑2‑基)甲氧基‑3‑氯苯基]氨基喹唑啉。本发明专利技术原料价廉易得，原料稳定性好，反应选择性高，反应易于操作，所得产品收率和纯度高。

A preparation method of 6-nitro-4-substituted aminoquinazoline derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法，尤其涉及6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉的制备方法，用于制备伐利替尼，属于药物中间体化学

技术介绍
伐利替尼(Varlitinib)，化学名称为(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)苯基]-N6-(4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺，为一强效小分子可逆性泛HER抑制剂，是由Array生物制药公司开发，新加坡亚狮康(ASLANPharmaceuticals)取得其全球开发与商品化所有权，针对胆道癌、胃癌、转移性乳腺癌与转移性大肠直肠癌等多项适应症进行研发。关于伐利替尼的制备方法，原研公司美国Array生物药品公司在中国申请的专利CN102432552公布了两种合成路线，合成路线1：以6-氨基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉为起始原料，与硫代CDI在适当的有机溶剂如THF和DCE的混合物中缩合，得到的中间体不经处理，直接和氨基醇缩合得到硫脲衍生物，最后通过分子内成环、消去得到伐利替尼。合成路线2：以6-氨基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉为原料，与N-氰基碳亚胺二苯基酯在碱如氢化钠或者三乙胺的存在下偶联得到氰基异脲化合物，然后再和氨基醇偶联得到产品。合成路线1合成过程中产生硫化氢气体，污染大，不适于工业化；合成路线1和合成路线2的所用原料6-氨基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉价格高，不易获得。2015年文献报道了另一种合成方法，以2-氯-4-硝基苯酚和2-氰基-4-硝基苯胺为起始原料，经七步反应合成了伐利替尼，总收率18.2％。该方法描述为合成路线3：以2-氯-4-硝基苯酚为起始原料，和2-氯甲基噻唑经取代反应得到4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯硝基苯，经铁粉还原反应得4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺，再与2-二甲氨基甲叉基-5-硝基苯腈(由2-氨基-5-硝基苯腈和DMFDMA缩合制备而得)经Dimroth重排反应制备6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉，再经铁粉还原得到6-氨基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉，然后利用类似合成路线2方法制备伐利替尼；参见《合成化学》2015,23。该合成路线3中用到大量的铁还原，产生固废量大，污染重，不经济环保。合成路线3所涉及6-氨基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉的制备过程繁琐，Dimroth重排反应同分异构体副产物较多，不利于产品纯化和伐利替尼品质保证。以上合成路线均涉及伐利替尼中间体6-氨基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉或其前体6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(Ⅰ)，故建立一种操作简便、安全环保、成本低、收率和纯度高的6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(Ⅰ)制备路线，对于伐利替尼的生产具有重要意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(Ⅰ)的制备方法。本专利技术的技术任务是：提供一种6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉(Ⅰ)新的合成方法，使得原料廉价易得、操作简便、废水废酸产生量少、安全环保、成本低，且产品收率好、纯度高。术语说明：式Ⅱ化合物：2-卤代-5-硝基苯甲酸酯；本专利技术的起始原料；式Ⅲ化合物：N-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]-2-卤代-5-硝基苯甲酰胺；式Ⅰ化合物：6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉；本专利技术的目标产物。本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。本专利技术的技术方案如下：一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括步骤：(1)使式Ⅱ化合物和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺经酰胺化反应得到式Ⅲ化合物；其中，R为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基，X为氯或溴；(2)使式Ⅲ化合物和甲脒盐经取代、缩合反应得到式Ⅰ化合物：6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉。根据本专利技术，优选的，步骤(1)的反应是在溶剂A中、路易斯酸催化剂存在下进行的。进一步优选溶剂及催化剂如下：步骤(1)中所述溶剂A为甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯之一或组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-25):1；特别优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(8-15):1。步骤(1)中所述路易斯酸催化剂选自氯化铵、氯化锌、氯化铁或氯化亚铜；所述路易斯酸催化剂是式Ⅱ化合物的1.0-3.0％质量比。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物2-卤代-5-硝基苯甲酸酯和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺的摩尔比为(0.9-1.5):1；进一步优选的，所述式Ⅱ化合物2-卤代-5-硝基苯甲酸酯和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺的摩尔比为(1.0-1.1):1。优选式Ⅱ化合物略微过量有利于促进价格相对较高的4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺彻底反应，并且由于式Ⅱ化合物的溶解性较好，略微过量的式Ⅱ化合物也易于经重结晶除去。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中，所述酰胺化反应温度为60-135℃；优选的，所述酰胺化反应温度为90-120℃。温度过低不利于移除反应过程中生成的醇，不利于酰胺化反应进行，而温度过高会造成原料4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺分解。所述酰胺化反应时间为3-10小时；优选的，反应时间为4-6小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)的反应是在溶剂B和缚酸剂存在下进行的。步骤(2)的反应条件优选如下：步骤(2)中，所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯苯或二氯苯之一或组合；其中最优选溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(2-15):1；特别优选的，所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(4-10):1。步骤(2)中，所述缚酸剂为甲醇钠、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠、乙醇钠乙醇溶液、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙之一或组合；所述甲脒盐为甲脒盐酸盐或甲脒乙酸盐；所述甲脒盐、缚酸剂和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1。其中，甲脒盐的摩尔数略高于缚酸剂为佳，例如，甲脒盐、缚酸剂的摩尔比为1.05-1.15:1；最好是甲脒盐、缚酸剂的摩尔比为1.09-1.1:1。体系中剩余少量甲脒盐酸盐可以起到弱酸性催化剂的作用，有利于后面的缩合反应分子内脱水。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中，所述取代、缩合反应在有减压蒸馏装置的反应器中进行，反应过程中同时蒸出低沸物。体系中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，/n

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，



包括步骤：
(1)使式Ⅱ化合物和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺经酰胺化反应得到式Ⅲ化合物；



其中，R为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基，X为氯或溴；
(2)使式Ⅲ化合物和甲脒盐经取代、缩合反应得到式Ⅰ化合物：6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉。


2.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)的反应是在溶剂A中、路易斯酸催化剂存在下进行的。


3.如权利要求2所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于所述溶剂A为甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯之一或组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-25):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(8-15):1。


4.如权利要求2所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于所述路易斯酸催化剂选自氯化铵、氯化锌、氯化铁或氯化亚铜；优选的，所述路易斯酸催化剂是式Ⅱ化合物的1.0-3.0％质量比。


5.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物2-卤代-5-硝基苯甲酸酯和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺的摩尔比为(0.9-1.5):1；优选的，所述式Ⅱ化合物2-卤代-5-硝基苯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：于大伟，戚聿新，周立山，孙玉龙，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37