作为血浆激肽释放酶抑制剂的N-((杂)芳基甲基)-杂芳基-甲酰胺化合物制造技术

本发明专利技术提供式(I)的化合物；(I)包含这样的化合物的组合物；这样的化合物在治疗(例如在治疗或预防涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症)中的用途；以及利用这样的化合物治疗患者的方法；其中R5、R6、R7、A、B、W、X、Y和Z如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
作为血浆激肽释放酶抑制剂的N-((杂)芳基甲基)-杂芳基-甲酰胺化合物本申请是国际申请日为2015年11月26日、国际申请号为PCT/GB2015/053615、进入中国国家阶段的申请号为201580071671.X且专利技术名称为“作为血浆激肽释放酶抑制剂的N-((杂)芳基甲基)-杂芳基-甲酰胺化合物”的中国专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及作为血浆激肽释放酶抑制剂的酶抑制剂并且涉及包含这样的抑制剂的药物组合物以及这样的抑制剂的用途。专利技术背景本专利技术的杂环衍生物是血浆激肽释放酶的抑制剂并且具有大量治疗应用，尤其是治疗与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性(retinalvascularpermeability)。血浆激肽释放酶一种可以从激肽原释放激肽的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(参见K.D.Bhoola等，″Kallikrein-KininCascade(激肽释放酶-激肽级联)″，EncyclopediaofRespiratoryMedicine(呼吸医学百科全书)，p483-493；J.W.Bryant等，″Humanplasmakallikrein-kininsystem：physiologicalandbiochemicalparameters(人血浆激肽释放酶-激肽系统：生理生化参数)″Cardiovascularandhaematologicalagentsinmedicinalchemistry(药物化学中的心血管和血液病药剂)，7，p234-250，2009；K.D.Bhoola等，PharmacologicalRev.，1992，44，1；和D.J.Campbell，″Towardsunderstandingthekallikrein-kininsystem：insightsfromthemeasurementofkininpeptides(对激肽释放酶-激肽系统的理解：来自激肽肽类测量的观察结果)″，BrazilianJournalofMedicalandBiologicalResearch2000，33，665-677)。虽然血浆激肽释放酶在内在凝血级联中的作用不涉及缓激肽的释放或酶裂解，但是它是该级联的必需成员。血浆前激肽释放酶由单一基因编码并在肝脏中合成。其作为无活性的血浆前激肽释放酶由肝细胞分泌，该血浆前激肽释放酶作为与高分子量激肽原结合的异二聚体复合物在血浆中循环，其被活化而产生具有活性的血浆激肽释放酶。激肽是通过G-蛋白偶联受体起作用的炎症的有效介体，并且激肽的拮抗剂(如缓激肽拮抗剂)之前已经研究作为用于治疗多种病症的潜在治疗剂(F.Marceau和D.Regoli，NatureRev.，DrugDiscovery(药物发现)，2004，3，845-852)。血浆激肽释放酶被认为在多种炎性病症中起作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白C1酯酶抑制剂(serpinC1esteraseinhibitor)。存在C1酯酶抑制剂遗传缺陷的患者发生遗传性血管性水肿(HAE)，其导致脸、手、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。急性发病期间所形成的水泡含有高水平的血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原释放缓激肽，导致血管通透性增加。利用大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂的治疗已显示通过阻止引起血管通透性增加的缓激肽的释放而有效治疗HAE(A.Lehmann″Ecallantide(DX-88)，aplasmakallikreininhibitorforthetreatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pumpcardiothoracicsurgery(用于治疗遗传性血管水肿和防止泵上胸心外科手术中失血的血浆激肽释放酶抑制剂)″ExpertOpin.Biol.Ther.8，p1187-99)。血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病黄斑水肿的患者中异常地丰富。最近已公开，血浆激肽释放酶有助于糖尿病大鼠的视网膜血管功能障碍(A.Clermont等″Plasmakallikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinalthickeningindiabeticrats(血浆激肽释放酶介导视网膜血管功能障碍并减少糖尿病大鼠的视网膜增厚)″Diabetes(糖尿病)，2011，60，p1590-98)。此外，施用血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440减轻糖尿病大鼠的视网膜血管通透性和视网膜血液流动异常。因此，血浆激肽释放酶抑制剂应该具有作为减轻与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的治疗剂的效用。糖尿病的其他并发症如脑出血、肾病、心肌病和神经病(其都与血浆激肽释放酶相关)也可以被认为是血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。合成的和小分子血浆激肽释放酶抑制剂之前已被描述，例如由以下描述：Garrett等(″Peptidealdehyde....″J.PeptideRes.52，p62-71(1998))，T.Griesbacher等(″Involvementoftissue.kallikreinbutnotplasmakallikreininthedevelopmentofsymptomsmediatedbyendogenouskininsinacutepancreatitusinrats(由大鼠急性胰腺炎中的内源性激肽介导的症状的发展中涉及组织激肽释放酶而不是血浆激肽释放酶)″BritishJournalofPharmacology137，p692-700(2002))，Evans(″Selectivedipeptideinhibitorsofkallikrein(激肽释放酶的选择性二肽抑制剂)″WO03/076458)，Szelke等(″Kininogenaseinhibitors(激肽原酶抑制剂)″WO92/04371)，D.M.Evans等(Immunolpharmacology，32，p115-116(1996))，Szelke等(″Kininogeninhibitors(激肽原抑制剂)″WO95/07921)，Antonsson等(″Newpeptidesderivatives(新型肽衍生物)″WO94/29335)，J.Corte等(”Sixmemberedheterocyclesusefulasserineproteaseinhibitors(可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的六元杂环)”WO2005/123680)，J.Stürzbecher等(BrazilianJ.Med.Biol.Res27，p1929-34(1994))，Kettner等(US5,187,157)，N.Teno等(Chem.Pharm.Bull.41，p1079-1090(1993))，WB.Young等(″Smallmoleculeinhibitorsofplasmakallikrein(血浆激肽释放酶的小分子抑制剂)″Bioorg.Med.Chem.Le本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，/n

【技术特征摘要】
20141127 GB 1421083.51.一种式(I)的化合物，



其中
B是被1至4个选自以下各项中的取代基取代的苯基：烷基b，烷氧基，OH，卤代，CN，杂芳基，COOR8，NHCOR8，CONR8R9，OCF3和CF3；
或者B选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吗啉基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环；其中所述5或6元杂环可以是芳族或非芳族的；并且其中所述苯并噻吩基、所述苯并呋喃基、所述苯并吗啉基或所述5或6元杂环被1至3个选自以下各项中的取代基取代：烷基b，烷氧基，OH，氧代，卤代，CN，杂芳基，COOR8，NHCOR8，CONR8R9，OCF3和CF3；
W是C并且X，Y和Z独立地选自C、N、O和S，使得含有W、X、Y和Z的环是五元芳族杂环；
R5和R6独立地是不存在的或独立地选自H、烷基、环烷基、-NR8R9、CN、-NR8COR9和CF3；其中R5和R6中的至少一个是存在的并且不是H；
R7是H；
A选自芳基和杂芳基；其中芳基被1、2或3个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基，烷氧基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，OH，卤代，CN，杂芳基，-(CH2)0-3-O-杂芳基，芳基b，-O-芳基b，-(CH2)1-3-芳基b，-(CH2)1-3-杂芳基，-COOR10，-CONR10R11，-(CH2)0-3-NR10R11，OCF3和CF3；并且杂芳基被1、2或3个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基，烷氧基，OH，OCF3，卤代，CN，芳基，-(CH2)1-3-芳基，-(CH2)0-3-NR10R11，杂芳基b，-COOR10，-CONR10R11和CF3；
R8和R9独立地选自H和烷基；
烷基是具有多至10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃；烷基可以任选地被1或2个独立地选自以下各项中的取代基取代：(C1-C6)烷氧基，OH，CN，CF3，COOR10，CONR10R11，氟和NR10R11；
烷基b是具有多至6个碳原子的直链饱和烃或3至6个碳原子(C3-6)的支链饱和烃；烷基b可以任选地被1或2个独立地选自以下各项中的取代基取代：(C1-C6)烷氧基，OH，CN，CF3，COOR10，CONR10R11和氟；
环烷基是3至6个碳原子的单环饱和烃；
烷氧基是1至6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃或3至6个碳原子(C3-C6)的支链O-连接的烃；烷氧基可以任选地被1或2个独立地选自以下各项中的取代基取代：OH，CN，CF3，CONR10R11，氟和NR10R11；
芳基是苯基、联苯基或萘基；芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基，烷氧基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，OH，卤代，CN，杂芳基，-(CH2)0-3-O-杂芳基，芳基b，-O-芳基b，-(CH2)1-3-芳基b，-(CH2)1-3-杂芳基，-COOR10，-CONR10R11，-(CH2)0-3-NR10R11，OCF3和CF3；
芳基b是苯基、联苯基或萘基，其可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基，烷氧基，OH，卤代，CN，-COOR10，-CONR10R11，CF3和NR10R11；
杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳环，所述芳环在可能的情况下含有1、2、3或4个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基，烷氧基，OH，OCF3，卤代，CN，芳基，-(CH2)1-3-芳基，-(CH2)0-3-NR10R11，杂芳基b，-COOR10，-CONR10R11和CF3；
杂芳基b是5、6、9或10元单环或二环芳环，所述芳环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；其中杂芳基b可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项中的取代基取代：烷基，烷氧基，OH，卤代，CN，芳基，-(CH2)1-3-芳基，-COOR10，-CONR10R11，CF3和NR10R11；
R10和R11独立地选自H、烷基、芳基b和杂芳基b，或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成含碳的4、5、6或7元杂环，所述杂环任选地含有另外的选自N、S和O的杂原子，其可以是饱和的或是具有1或2个双键的不饱和的并且其可以任选地被选自以下各项中的取代基单取代或二取代：氧代，烷基，烷氧基，OH，卤代和CF3；
及其药用盐和溶剂化物。


2.根据权利要求1的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中B选自被1至4个选自以下各项中的取代基取代的苯基：烷基b，烷氧基，OH，卤代，CN，杂芳基，COOR8，NHCOR8，CONR8R9，OCF3和CF3；或者B选自苯并噻吩基、苯并呋喃基和含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环；其中所述5或6元杂环可以是芳族或非芳族的；并且其中所述苯并噻吩基、所述苯并呋喃基或所述5或6元杂环被1至3个选自以下各项中的取代基取代：烷基b，烷氧基，OH，氧代，卤代，CN，杂芳基，COOR8，NHCOR8，CONR8R9，OCF3和CF3；其中烷基b、烷氧基、R8和R9如权利要求1中所定义。


3.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中B选自苯基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基，它们各自被1至3个选自以下各项中的取代基取代：烷基b，烷氧基，卤代，CN，COOR8，CONR8R9，OCF3和CF3；其中烷基b、烷氧基、R8和R9如权利要求1中所定义。


4.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中B选自苯基和吡啶基，它们各自被1至3个选自以下各项中的取代基取代：烷基b，烷氧基，CF3和卤代；其中烷基b和烷氧基如权利要求1中所定义。


5.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中W是C并且X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环是五元芳族杂环。


6.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中W是C，X是N并且Y和Z选自C和N。


7.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R5和R6独立地是不存在的或独立地选自H、CH2OCH3、环烷基、-NR8R9、-NR8COR9、CN和CF3；其中环烷基、R8和R9如权利要求1中所定义；并且其中R5和R6中的至少一个是存在的并且不是H。


8.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R5是CH2OCH3。


9.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中A是被-(CH2)1-3-杂芳基或-(CH2)1-3-NR10R11取代并且任选地被1或2个另外的独立地选自烷基、卤代和CF3的取代基取代的苯基；其中烷基、杂芳基、R10和R11如权利要求1中所定义。


10.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中A是被杂芳基b或-NR10R11取代并且任选地被1或2个另外的独立地选自烷基、卤代和CF3的取代基取代的吡啶基；其中烷基、杂芳基b、R10和R11如权利要求1中所定义。


11.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成含碳的5或6元杂环，所述杂环任选地含有另外的N原子，其可以是饱和的或是具有1或2个双键的不饱和的，并且任选地被选自氧代、甲基、Cl和F中的取代基单取代或二取代。


12.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中A选自：








13.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中A选自：





14.根据权利要求1或2的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中A选自：





15.根据权利要求1的化合物，其选自以下：
3-氨基-1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺；
N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-[(2-氟-5-甲氧基苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：丽贝卡·路易丝·戴维，汉娜·乔伊·爱德华兹，戴维·米歇尔·埃万斯，西蒙·泰亚比·霍奇森，
申请(专利权)人：卡尔维斯塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB