The invention provides a preparation method of losartan, which is prepared by reacting the cyano intermediate and azide reagent shown in formula (I) in toluene in the presence of catalyst, wherein azide ions are removed after the reaction: adding water to divide the reaction system into three layers, dividing the middle layer and adding n-butanol for dilution, adding triphenyls to the diluent obtained Base phosphine to remove azide ions remaining in the diluent. The preparation method provided by the invention does not need to use sodium nitrite, and fundamentally eliminates the formation of genotoxic impurity nitrosamine. The obtained target product has good purity, high yield, simple preparation process, mild operation conditions, easy control, good safety, and is suitable for large-scale industrial production,
【技术实现步骤摘要】
一种氯沙坦的制备方法
本专利技术涉及医药中间体制备领域，具体涉及一种氯沙坦的制备方法。
技术介绍
氯沙坦钾(LosartanPotassium)是常用的血管紧张素II受体1拮抗剂(ARB)类降血压药，其化学名称为5-(4'-((2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)四氮唑钾盐，CAS：124750-99-8，化学结构式如下：氯沙坦是合成氯沙坦钾的重要中间体。现有合成技术中，氯沙坦合成方法如图1所示。现有工艺如IN1524/MUM/2011A等专利公开的氯沙坦的合成方法中，采用二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂合成氰基联苯中间体3，然后由相应的氰基联苯中间体3(含有DMF残留)与叠氮化钠(NaN3)于N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶剂中，并在三乙胺盐酸盐(TEAHCl)的催化下，通过环加成反应构建四氮唑获得氯沙坦4，反应结束后需在含有氯沙坦的水层中采用亚硝酸钠对过量的叠氮化钠进行淬灭处理，淬灭体系中含有微量二甲胺、二乙胺、4-甲氨基丁酸等二级胺，不可避免发生二级胺的亚硝...
【技术保护点】
1.一种氯沙坦的制备方法，由式(Ⅰ)所示的含氰基中间体与叠氮试剂在催化剂存在下于甲苯中反应制得，其特征在于，反应结束后通过以下过程除去叠氮离子：加入水使反应体系分为三层，分出中间层并向其中加入正丁醇进行稀释，向所得的稀释液中加入三苯基膦以除去所述稀释液中残留的叠氮离子，/n
【技术特征摘要】
1.一种氯沙坦的制备方法，由式(Ⅰ)所示的含氰基中间体与叠氮试剂在催化剂存在下于甲苯中反应制得，其特征在于，反应结束后通过以下过程除去叠氮离子：加入水使反应体系分为三层，分出中间层并向其中加入正丁醇进行稀释，向所得的稀释液中加入三苯基膦以除去所述稀释液中残留的叠氮离子，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水的加入量按体积为所述甲苯的0.8～1.2倍。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述三苯基膦的加入量按摩尔百分比为所述含氰基中间体的2％～10％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括向所述稀释液中加入三苯基膦的同时加入活性炭进行脱色。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法在除去叠氮离子之后还包括以下过程：将所得稀释液蒸干并...
【专利技术属性】
技术研发人员：何祖伟，刘刚，苏德泉，吕瑞云，肖伟，王臻，朱国荣，屠勇军，
申请(专利权)人：浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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