一种氯沙坦的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种氯沙坦的制备方法，由式(Ⅰ)所示的含氰基中间体与叠氮试剂在催化剂存在下于甲苯中反应制得，其中，反应结束后通过以下过程除去叠氮离子：加入水使反应体系分为三层，分出中间层并向其中加入正丁醇进行稀释，向所得的稀释液中加入三苯基膦以除去所述稀释液中残留的叠氮离子。本发明专利技术提供的制备方法无需使用亚硝酸钠，从根本上杜绝了基因毒性杂质亚硝胺的形成，所得的目标产物纯度好，收率高，制备工艺简便，操作条件温和易控制，安全性好，适宜大规模的工业化生产，

A preparation method of Losartan

The invention provides a preparation method of losartan, which is prepared by reacting the cyano intermediate and azide reagent shown in formula (I) in toluene in the presence of catalyst, wherein azide ions are removed after the reaction: adding water to divide the reaction system into three layers, dividing the middle layer and adding n-butanol for dilution, adding triphenyls to the diluent obtained Base phosphine to remove azide ions remaining in the diluent. The preparation method provided by the invention does not need to use sodium nitrite, and fundamentally eliminates the formation of genotoxic impurity nitrosamine. The obtained target product has good purity, high yield, simple preparation process, mild operation conditions, easy control, good safety, and is suitable for large-scale industrial production,

【技术实现步骤摘要】
一种氯沙坦的制备方法
本专利技术涉及医药中间体制备领域，具体涉及一种氯沙坦的制备方法。
技术介绍
氯沙坦钾(LosartanPotassium)是常用的血管紧张素II受体1拮抗剂(ARB)类降血压药，其化学名称为5-(4'-((2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)四氮唑钾盐，CAS：124750-99-8，化学结构式如下：氯沙坦是合成氯沙坦钾的重要中间体。现有合成技术中，氯沙坦合成方法如图1所示。现有工艺如IN1524/MUM/2011A等专利公开的氯沙坦的合成方法中，采用二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂合成氰基联苯中间体3，然后由相应的氰基联苯中间体3(含有DMF残留)与叠氮化钠(NaN3)于N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶剂中，并在三乙胺盐酸盐(TEAHCl)的催化下，通过环加成反应构建四氮唑获得氯沙坦4，反应结束后需在含有氯沙坦的水层中采用亚硝酸钠对过量的叠氮化钠进行淬灭处理，淬灭体系中含有微量二甲胺、二乙胺、4-甲氨基丁酸等二级胺，不可避免发生二级胺的亚硝化反应，分别形成二甲基亚硝胺(NDMA)、二乙基亚硝胺(NDEA)和4-(甲基(亚硝基)氨基)丁酸(NMBA)等亚硝胺类基因毒性杂质并可能带入到氯沙坦钾原料药中。中国专利CN109748905A公开了一种改进的淬灭叠氮的方法，该方法需在含氯沙坦的水层中用双氧水进行淬灭，该淬灭体系反应较为剧烈，产生大量气泡，淬灭过程不易控制，在放大生产时可能存在冲料爆炸等安全隐患，此外，双氧水还可能在淬灭体系中氧化氯沙坦结构中羟基官能团，产生氯沙坦的氧化杂质。由此可见，现有的氯沙坦生产工艺中，都需在含有氯沙坦产物的料液中进行淬灭叠氮的工序，无法在温和的生产条件下完全消除杂质污染风险。因此迫切需要开发一种适宜工业化生产且不引入毒性杂质的氯沙坦制备方法。
技术实现思路
为克服现有氯沙坦生产工艺中存在的上述缺陷，本专利技术的目的是提供一种氯沙坦的制备方法。本专利技术提供的氯沙坦制备方法，由式(Ⅰ)所示的含氰基中间体与叠氮试剂在催化剂存在下于甲苯中反应制得，其中，反应结束后通过以下过程除去叠氮离子：加入水使反应体系分为三层，分出中间层并向其中加入正丁醇进行稀释，向所得的稀释液中加入三苯基膦以除去所述稀释液中残留的叠氮离子，在本专利技术的制备方法中，反应结束后不直接淬灭叠氮而是先加入水，可以使所得的反应体系明显地分为三层，即上层甲苯层、中间呈油状的产物层以及下层水层，其中，大部分叠氮离子、催化剂等无机物存在于水层之中。将中间层分出，即可除去大部分的叠氮离子，而经过稀释的中间产物层中，仅含有痕量的叠氮离子残留，通过加入微量的三苯基膦与之反应即可完全去除。在一些实施方式中，所述水的加入量按体积可以为所述甲苯的0.8～1.2倍。在一些实施方式中，所述三苯基膦的加入量按摩尔百分比可以为所述含氰基中间体的2％～10％；在一些优选的实施方式中，所述三苯基膦的加入量按摩尔百分比可以为所述含氰基中间体的5％。在一些实施方式中，所述制备方法还包括向所述稀释液中加入三苯基膦的同时加入活性炭进行脱色，活性炭的加入量、脱色时间、脱色温度等可由本领域技术人员根据料液情况来确定。在一些优选的实施方式中，活性炭的加入量按质量可以为三苯基膦的1.5～3倍。在一些实施方式中，所述制备方法在除去叠氮离子之后还包括以下过程：将所得稀释液蒸干并加入碱性溶液进行皂化反应，然后使用甲苯洗去杂质，加入分散溶剂并加入酸性溶液酸化，析出晶体即得所述氯沙坦。通过甲苯洗涤步骤以及结晶步骤，可除去残留的三苯基膦、叠氮离子还原产物等杂质，进一步提高产物纯度，所得的氯沙坦产物中未检出与三苯基膦有关的杂质。在一些优选的实施方式中，使用甲苯洗去杂质时，洗涤次数可以为1～3次。在一些实施方式中，用于皂化反应的碱性溶液以及用于酸化的酸性溶液可以为氯沙坦常规制备工艺中所使用的溶液。在一些优选的实施方式中，所述碱性溶液可以为质量百分比为1～5％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，加入量按质量可以为含氰基中间体的5～10倍。在另一些优选的实施方式中，所述酸性溶液可以为体积百分比为5～10％的盐酸或硫酸溶液，酸化至pH值为3～4。在一些实施方式中，分散溶剂可以为氯沙坦常规制备工艺中所使用的溶剂。在一些优选的实施方式中，所述分散溶剂可以为二氯甲烷，加入量按体积可以为所述碱性溶液的0.3～0.8倍。本专利技术提供的制备方法中，所述叠氮试剂可以为氯沙坦常规制备工艺中所使用的叠氮试剂，包括但不限于叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化锂等。在一些优选的实施方式中，所述叠氮试剂可以为叠氮化钠。在一些实施方式中，所述催化剂可以为三乙胺盐酸盐。在一些实施方式中，所述含氰基中间体、叠氮试剂以及催化剂的摩尔比可以为1:2.5～3.5:2.0～3.0。在一些优选的实施方式中，所述含氰基中间体、叠氮试剂以及催化剂的摩尔比可以为1:3.0:2.5。在一些实施方式中，所述含氰基中间体与所述甲苯的质量比可以为1:1～5。在一些优选的实施方式中，所述含氰基中间体与所述甲苯的质量比可以为1:2。在一些实施方式中，所述含氰基中间体与叠氮试剂反应的温度范围可以为90～95℃。本专利技术提供的制备方法中，式(Ⅰ)所示的含氰基中间体可以为任意来源，例如商业购买或参照文献自行合成。在一些实施方式中，如图2所示，本专利技术使用的含氰基中间体可由以下过程制备：将化合物1溶于甲苯中，在四乙基溴化铵存在的条件下，与醛2进行缩合反应，反应结束后所得化合物3未经提纯分离直接被硼氢化钠还原，所得产物经甲苯和二乙基乙酰胺混合溶剂结晶，获得化合物4(即含氰基中间体)。在一些优选的实施方式中，所述化合物1与四乙基溴化铵的质量比可以为1:0.02～0.15，优选可以为1:0.08。在一些优选的实施方式中，用于结晶的甲苯和二乙基乙酰胺的重量比可以为60:1。本专利技术提供的氯沙坦制备方法具有以下优点：(1)无需在产物存在下使用亚硝酸钠来淬灭叠氮离子，从根本上杜绝了基因毒性杂质亚硝胺的形成，使用微量三苯基膦即可除去残留的痕量叠氮离子，去除效果好，试剂用量少，且不会引入新的杂质。(2)所得的氯沙坦产物纯度好，收率高。(3)制备工艺简便，操作条件温和易控制，安全性好，适宜大规模的工业化生产。附图说明图1为现有技术中的氯沙坦合成路线；图2为本专利技术使用的氯沙坦合成路线。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术的技术方案做进一步详细说明。本专利技术实施例中使用的离子色谱仪(HPIC)的设备信息及使用条件如下：(1)设备信息仪器：DIONEXICS900离子色谱仪配备电导检测器；色谱柱：IonpacAS184.0×250mm；检测器：电导检测器；色谱工作站：DIONEX变色龙色谱工作站。(2)色谱分析条件淋洗液：KOH淋洗液发生器、超本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氯沙坦的制备方法，由式(Ⅰ)所示的含氰基中间体与叠氮试剂在催化剂存在下于甲苯中反应制得，其特征在于，反应结束后通过以下过程除去叠氮离子：加入水使反应体系分为三层，分出中间层并向其中加入正丁醇进行稀释，向所得的稀释液中加入三苯基膦以除去所述稀释液中残留的叠氮离子，/n

【技术特征摘要】
1.一种氯沙坦的制备方法，由式(Ⅰ)所示的含氰基中间体与叠氮试剂在催化剂存在下于甲苯中反应制得，其特征在于，反应结束后通过以下过程除去叠氮离子：加入水使反应体系分为三层，分出中间层并向其中加入正丁醇进行稀释，向所得的稀释液中加入三苯基膦以除去所述稀释液中残留的叠氮离子，





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水的加入量按体积为所述甲苯的0.8～1.2倍。


3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述三苯基膦的加入量按摩尔百分比为所述含氰基中间体的2％～10％。


4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括向所述稀释液中加入三苯基膦的同时加入活性炭进行脱色。


5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法在除去叠氮离子之后还包括以下过程：将所得稀释液蒸干并...

【专利技术属性】
技术研发人员：何祖伟，刘刚，苏德泉，吕瑞云，肖伟，王臻，朱国荣，屠勇军，
申请(专利权)人：浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33