AMPA受体增强剂制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物：

AMPA receptor enhancer

The invention provides a compound of formula (I):

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】AMPA受体增强剂
本专利技术涉及本文定义的式(I)化合物；涉及包含所述化合物的药物组合物。更具体地，本专利技术涉及可用作AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)谷氨酸受体调节剂的化合物。本专利技术还涉及所述化合物的用途和使用所述化合物的治疗方法，特别是用于治疗或预防其中AMPA受体的增强有益的疾病或病况，例如治疗神经疾病或神经精神疾病，特别是治疗与神经退行性疾病或神经精神障碍如精神分裂症相关的抑郁障碍(depressivedisorder)、情绪障碍和认知功能障碍。本专利技术还包括用于制备所述化合物和在所述化合物的制备中使用的中间体的方法。
技术介绍
谷氨酸是哺乳动物脑中兴奋性神经递质的主要介质，并且参与神经元之间的快速点对点(突触)交流。谷氨酸的功能是通过三种类型的快速作用离子通道介导的：红藻氨酸、AMPA和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亚型；并且还通过更多的调节性代谢型G蛋白偶联(mGlu1-8)受体介导。AMPA受体是包含四个亚基(GluA1-GluA4)的四聚体(Traynelis等人,Glutamatereceptorionchannels:structure,regulation,andfunction；Pharmacol.2010,Rev.62,405–496)。功能性AMPA受体可以由同型四聚体或异型四聚体形成。天然受体几乎全是异聚体，其导致人脑中受体亚基组成的多样性。对膜结合通道的X-射线结构的研究表明，AMPA受体包含(1)氨基末端结构域(ATD)，其参与亚基的组装，并且是许多调节AMPA受体功能的分子的作用位点；(2)配体结合结构域(LBD)，其包括两个多肽片段S1和S2，其结合谷氨酸；(3)跨膜结构域(TMD)，含有成孔离子通道；(4)C-末端细胞内结构域。除了各种亚基的排列方式之外，多种剪接变体(flip和flop变体)和翻译后修饰位点的存在产生了另外一层复杂性(Seeburg等人；RNAeditingofbrainglutamatereceptorchannels:mechanismandphysiology,BrainResRev26:217–229,1998)。RNA编辑导致带正电荷的精氨酸(R)残基取代GluA2亚基的M2反折环(re-entrantloop)中基因组编码的谷氨酰胺(Q)，从而限制通过通道的Ca2+通量并且基本上使受体仅可渗透Na+和K+，这被认为对成人突触功能和可塑性至关重要(Sommer等人；RNAeditinginbraincontrolsadeterminantofionflowinglutamate-gatedchannels；Cell105:11–19,1991；和Seeburg等人；Geneticmanipulationofkeydeterminantsofionflowinglutamatereceptorchannelsinthemouse.BrainRes907:233–243.,2001)。已经对LBD构建体进行了广泛的结构研究(Sobolevsky等人,2009,Nature,462:745-756)。AMPA受体是脑中最高表达的离子型谷氨酸受体，并且负责大多数快速突触传递。AMPA受体介导的细胞去极化导致钙通过NMDA受体流入和突触可塑性的诱导(Derkach等人,2007,Nat.Rev.Neurosci.,8:101–113)。突触可塑性是构成学习和记忆的基础的细胞过程。AMPA受体被主动转运到突触中以响应神经元激活，其功能相关性是它们在长期增强中发挥关键作用，即突触可塑性的电生理学相关性(Malinow等人AnnualReviewofNeuroscience第25卷:103-126,2002)。谷氨酸能神经传递的异常与多种CNS病症和红藻氨酸盐功能的改变有关，已经探索了谷氨酸离子通道的AMPA和/或NMDA亚型作为治疗靶标。在这些离子通道亚型中，AMPA受体与NMDA受体非常紧密地相互作用，并且它们一起与突触可塑性相关。AMPA调节剂还可以对体内电生理学测量产生影响，例如长期增强、AMPA诱导的电流和神经元放电速率(Hampson等人,Psychopharmacology(Berl).2009Jan；202(1-3):355-69)。在学习一项行为任务后(Cammarota等人,Neurobiol.Learn.Mem.,1995,64,257–264)或在暴露于单一的诱导恐惧的刺激后(Liu等人,Natureneuroscience2010,13(2),223-31)AMPA受体表达增加这一观察结果进一步强调了AMPA受体在学习、记忆和突触可塑性方面的重要性。鉴于AMPA受体在突触可塑性(其构成认知的基础)中的关键作用，预期AMPA受体调节剂可用于增强认知功能。AMPA受体调节剂还可用于治疗与医学病症相关的认知功能障碍(例如与精神障碍、抑郁障碍或神经退行性疾病相关的认知功能障碍)。AMPA受体调节剂可用于治疗例如精神分裂症、阿尔茨海默病、双相情感障碍、注意缺陷多动障碍、抑郁症(depression)或焦虑症，特别是治疗与这些病症相关的认知功能障碍。尽管已显示AMPA受体的增强促进认知，但还发现某些化合物引起的AMPA增强与不希望的惊厥作用和癫痫发作有关(YamadaExp.Opin.Investig.Drugs2000,9,765-777)。使用受体激动剂直接激活AMPA受体增加了过度刺激和诱发惊厥作用的风险。这导致开始研究开发别构(即非谷氨酸结合位点)AMPA受体增强剂，作为增强神经可塑性的手段，并因此治疗各种神经精神障碍(Kalivas等人,Neuropsychopharmacology,2008；33:2)。AMPA受体的正向别构调节剂(PAM)(AMPA-PAM)在谷氨酸结合后稳定AMPA受体的活性构象，导致突触电流增加，从而促进突触传递和可塑性(Mellor.TheAMPAreceptorasatherapeutictarget:currentperspectivesandemergingpossibilities.FutureMed.Chem.2010；2:877–891；和O’Neill等人AMPAreceptorpotentiatorsascognitiveenhancers.Idrugs2007；10:185–192)。正向别构调节剂(PAM)是应用依赖性(use-dependent)药物，因此仅在释放内源性谷氨酸时起作用。因此，AMPA受体的PAM增强可以降低与AMPA增强相关的不良副作用(例如惊厥)的风险。使用PAM的AMPA受体增强已经显示出有益效果，包括配体对受体的亲和力增加(Arai等人(1996)Neuroreport.7:2211-5.)；受体脱敏降低和受体失活降低(Arai等人(2000)58:802-813)；并促进体内LTP的诱导(Staubli等人(1994)ProcNatlAcad.Sci91:11158-11162)。各种AMPA受体P本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170210 GB 1702221.11.式(I)的化合物：



其中：
R1选自：C1-4烷基和-(CH2)aORA，其中a是选自1、2、3和4的整数，并且RA是H或C1-4烷基；
R2选自：-CN、C1-4烷基、环丙基、-C1-4烷基OC1-4烷基和-(CR3R4)bOH；
R3和R4各自独立地选自H和C1-4烷基，条件是-(CR3R4)bOH基团中的至少一个R3或R4是C1-4烷基；
b是选自1、2、3和4的整数；
条件是R1和R2不同时为C1-4烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：C1-3烷基、羟甲基和甲氧基甲基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基或羟甲基。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2选自：-CN、C1-3烷基、环丙基、-C1-2烷基OCH3和-CH(CH3)OH，例如其中R2选自甲基、甲氧基甲基和-CH(CH3)OH。


5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2选自：甲基、乙基、异丙基和环丙基。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自C1-3烷基、羟甲基和甲氧基甲基；并且
R2选自-CN、C1-3烷基、环丙基、-CH(CH3)OH和甲氧基甲基；
条件是当R1是C1-3烷基时，R2不是C1-3烷基或环丙基。


7.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是甲基，并且R2选自：-CN、甲氧基甲基和-CH(OH)CH3；或者
R1是甲氧基甲基或羟甲基，并且R2是甲基。


8.根据权利要求1所述的化合物，其中a和b独立地是选自1和2的整数。


9.根据权利要求1所述的化合物，其选自：





10.一种药物制剂，其包含权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：西蒙·沃德，保罗·贝斯威克，路易斯·彭尼科特，特里斯坦·鲁伊隆，
申请(专利权)人：加的夫大学学院咨询有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB