本发明专利技术涉及一种5‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪‑1‑基)‑2‑氨基吡啶(Ⅱ)的制备方法，该方法利用顺‑3‑取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷碱催化下缩合、然后和1‑叔丁氧羰基哌嗪缩合制备1‑(5‑硝基‑2Z,4Z‑戊二烯腈‑4‑基)‑4‑叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)，于溶剂和加氢催化剂存在下经催化加氢还原硝基，同时吡啶环化制备5‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪‑1‑基)‑2‑氨基吡啶(Ⅱ)，化合物Ⅱ可用于制备帕博西尼和瑞博西尼。本发明专利技术所使用原料价廉易得，工艺流程操作简便、安全，反应条件温和，反应选择性好，产品纯度高。路线涉及反应过程原子经济性高，废水量少，绿色环保。
Preparation of 5-(4-tert-butoxycarbonyl piperazine-1-yl) -2-aminopyridine
【技术实现步骤摘要】
一种5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶的制备方法
本专利技术涉及一种制备帕博西尼和瑞博西尼的中间体的制备方法，尤其涉及一种5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶的制备方法，该化合物可用于制备帕博西尼和瑞博西尼等药物，属于医药化学
技术介绍
帕博西尼(Ⅰa)，商品名为Ibrance，英文名为Palbociclib，中文名又称帕博赛布或帕博西林，是辉瑞公司开发的一种突破性乳腺癌药物，于2015年2月3日获美国FDA批准，用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，其联合芳香化酶抑制剂来曲唑用于ER+/HER2–绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。帕博西尼是全球首个上市的CDK4/6抑制剂。帕博西尼的CAS号为[571190-30-2]，化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮。瑞博西尼(Ⅰb)，英文名为Ribociclib，商品名为Kisqali，是诺华公司研发的一种高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4和CDK6)双重抑制剂，对于17种神经细胞瘤的研究表明，瑞博西尼能够显著抑制其中12种神经细胞瘤的生长，于2017年3月和8月分别获得美国FDA和欧洲EMA批准上市，用于绝经前的激素受体阳性和人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌治疗。2017年11月8日，由诺华公司公布的瑞博西尼用于晚期或转移性乳腺癌治疗的第二个临床三期的结果表明治疗效果显著。且瑞博西尼蛋白结合率高，生理半衰期长，口服有效，用药方便。瑞博西尼的CAS号为[1211441-98-3]，中文名称为N,N-二甲基-7-环戊基-2-{5-[(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]}氨基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。其中5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)是制备帕博西尼和瑞博西尼的中间体，相关化学结构式如下：专利WO2003062236、WO2010039997、WO2012068381和WO2010020675、US20120115878分别公开了帕博西尼、瑞博西尼及中间体Ⅱ的制备方法，其中中间体Ⅱ以2-硝基-5-溴吡啶或2-硝基-5-氯吡啶为原料，和哌嗪经过5-位取代反应、哌啶环保护得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-硝基吡啶，然后催化加氢还原硝基得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶，总收率56.3％，反应过程描述为合成路线1。合成路线1专利WO2008032157与WO2014128588对中间体Ⅱ的合成进行了优化，仍以2-硝基-5-溴吡啶为原料，和1-叔丁氧羰基哌嗪经过取代反应、催化加氢还原硝基得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶，总收率66.4％，描述为如下合成路线2。合成路线2尽管以上合成路线对于帕博西尼和瑞博西尼的制备和研究起到了关键作用，但是2-硝基-5-溴吡啶或2-硝基-5-氯吡啶价格较高，不易获得，需要经过2-氨基吡啶经溴代、氧化制备，所涉及溴代和氧化反应选择性较差，收率低，反应原子经济性低，不利于中间体Ⅱ的绿色工业化生产和成本降低。
技术实现思路
针对现有技术的不足，为了以低成本、简化的工艺流程、绿色环保的方法制备帕博西尼和瑞博西尼，本专利技术提供一种制备帕博西尼和瑞博西尼所需中间体5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备方法。术语说明：式Ⅱ化合物，5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶、(Ⅱ)在本专利技术中具有相同的含义，即为如下式Ⅱ结构的化合物；该化合物为本专利技术制备方法的目标产品，可用作制备帕博西尼和瑞博西尼。本专利技术的技术方案如下：一种5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备方法，包括步骤：(1)在碱催化下，顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷在有溶剂或无溶剂条件下发生缩合反应，制得5-硝基-4-氧代(或亚氨基)-2Z-戊烯腈(Ⅳ)，然后和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合制备1-(5-硝基-2,4-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)；(2)在溶剂和加氢催化剂存在下，1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)经催化加氢还原硝基，同时吡啶环化得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)；R为CN或COOR'；其中，R'为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基、异丁基或苄基；X为O或NH。根据本专利技术的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：优选的，步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或氯苯；步骤(1)中所述溶剂和式Ⅲ化合物的质量比为(2～10):1；优选两者质量比为(3～6):1；优选的，步骤(1)中所述碱为哌啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合；优选的，步骤(1)中所述碱的用量为顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)质量的0.5-5.0％，所述顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷的摩尔比为1:(0.9～1.2)；优选的，步骤(1)中和硝基甲烷缩合反应温度为80～130℃，优选100～120℃；缩合反应时间为2～8小时；优选4～5小时；优选的，步骤(1)硝基甲烷缩合气相检测反应完成后，所得反应混合物进一步和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合，其中顺-2-丁烯-1,4-二腈和硝基甲烷的缩合反应混合物和1-叔丁氧羰基哌嗪进一步缩合生成中间体(Ⅴ)的同时产生氨气，每1摩尔顺-2-丁烯-1,4-二腈反应可以产生1摩尔氨气；顺-3-氰基丙烯酸酯和硝基甲烷的缩合反应混合物进一步和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合生成中间体(Ⅴ)的同时，产生水，每1摩尔顺-3-氰基丙烯酸酯反应可以产生1摩尔水；优选的，步骤(1)中所述1-叔丁氧羰基哌嗪和顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)的摩尔比为(1.0～1.8)：1；优选的，步骤(1)中顺-3-取代丙烯腈和硝基甲烷的缩合反应液体进一步和1-叔丁氧羰基哌嗪的缩合反应温度为30～120℃，优选60～100℃；缩合反应时间为2～8小时，优选3-6小时；优选的，步骤(2)中所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇中的一种或两种以上的组合；步骤(2)中所述溶剂和式(Ⅴ)化合物的质量比为(5～20):1；优选其质量比为(6～12):1；优选的，步骤(2)中所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍之一和氯化铵的组合，优选的钯炭催化剂用量为式(Ⅴ)化合物质量的0.5％～5％，进一步优选的催化剂用量为1％～3％质量比；优选的兰尼镍催化剂用量为式Ⅴ化合物质量的5％～25％，进一步优选的催化剂用量为10％～15％质量比。优选的氯化铵用量为式(Ⅴ)化合物质量的5％～20％，进一步优选的催化剂用量为10％～15％质量比；优选的，步骤(2)中反应温度为20～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa。进一步优选反应温度为40～65℃，氢气压力为0.15-0.4MPa。所述催化加氢反应3～8小时，进一步优选4-6小时；步骤(2)的反应结束后，可按现有技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种5‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪‑1‑基)‑2‑氨基吡啶(Ⅱ)的制备方法，包括步骤：(1)在碱催化下，顺‑3‑取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷在有溶剂或无溶剂条件下发生缩合反应，制得5‑硝基‑4‑氧代(或亚氨基)‑2Z‑戊烯腈(Ⅳ)，然后和1‑叔丁氧羰基哌嗪缩合制备1‑(5‑硝基‑2Z,4Z‑戊二烯腈‑4‑基)‑4‑叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)；(2)在溶剂和加氢催化剂存在下，1‑(5‑硝基‑2Z,4Z‑戊二烯腈‑4‑基)‑4‑叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)经催化加氢还原硝基，同时吡啶环化得到5‑(4‑叔丁氧羰基哌嗪‑1‑基)‑2‑氨基吡啶(Ⅱ)；
【技术特征摘要】
1.一种5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)的制备方法，包括步骤：(1)在碱催化下，顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷在有溶剂或无溶剂条件下发生缩合反应，制得5-硝基-4-氧代(或亚氨基)-2Z-戊烯腈(Ⅳ)，然后和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合制备1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)；(2)在溶剂和加氢催化剂存在下，1-(5-硝基-2Z,4Z-戊二烯腈-4-基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅴ)经催化加氢还原硝基，同时吡啶环化得到5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(Ⅱ)；R为CN或COOR'；其中，R'为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基、异丁基或苄基；X为O或NH。2.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或氯苯；步骤(1)中所述溶剂和式Ⅲ化合物的质量比为(2～10):1；优选两者质量比为(3～6):1。3.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为哌啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合；所述碱的用量为顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)质量的0.5-5.0％，所述顺-3-取代丙烯腈(Ⅲ)和硝基甲烷的摩尔比为1:(0.9～1.2)。4.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中和硝基甲烷缩合反应温度为80～130℃，优选100～120℃；缩合反应时间为2～8小时；优选4～5小时。5.如权利要求1所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)硝基甲烷缩合气相检测反应完成后，所得反应混合物进一步和1-叔丁氧羰基哌嗪缩合，其中顺-2-丁烯-1,4-二腈和硝基甲烷的缩合反应混合物和1-叔丁氧羰基哌嗪进一步缩合生成中间体(Ⅴ)的同时产生氨气，每1摩尔顺-2-丁烯-1,4-二腈反应可以产生1摩尔氨气；顺-3-氰基丙烯酸酯和硝基...
【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，鞠立柱，范岩森，刘月盛，刘会锋，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。