通过直接苏楚基偶联合成芳基羧酸酯制造技术

本申请描述了合成6‑芳基‑4‑氨基吡啶甲酸酯的改善方法，所述6‑芳基‑4‑氨基吡啶甲酸酯例如芳烷基和烷基4‑氨基‑3‑氯‑6‑(4‑氯‑2‑氟‑3‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑甲酸酯以及芳烷基和烷基4‑氨基‑3‑氯‑5‑氟‑6‑(4‑氯‑2‑氟‑3‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑甲酸酯。改善的方法包括直接苏楚基偶联步骤，该步骤消除了目前化学过程中的保护/脱保护步骤，因此消除或减少了各种原料、设备和循环时间以及其它工艺条件的修改，包括使用原油AP、使用ABA‑diMe以及改变pH、催化剂浓度、溶剂组成和/或后处理步骤。本发明专利技术扩展到包括合成2‑芳基‑6‑氨基嘧啶‑4‑甲酸酯。

Synthesis of Aryl Carboxylic Esters by Direct Suchu Couple

\u672c\u7533\u8bf7\u63cf\u8ff0\u4e86\u5408\u62106\u2011\u82b3\u57fa\u20114\u2011\u6c28\u57fa\u5421\u5576\u7532\u9178\u916f\u7684\u6539\u5584\u65b9\u6cd5\uff0c\u6240\u8ff06\u2011\u82b3\u57fa\u20114\u2011\u6c28\u57fa\u5421\u5576\u7532\u9178\u916f\u4f8b\u5982\u82b3\u70f7\u57fa\u548c\u70f7\u57fa4\u2011\u6c28\u57fa\u20113\u2011\u6c2f\u20116\u2011(4\u2011\u6c2f\u20112\u2011\u6c1f\u20113\u2011\u7532\u6c27\u57fa\u82ef\u57fa)\u5421\u5576\u20112\u2011\u7532\u9178\u916f\u4ee5\u53ca\u82b3\u70f7\u57fa\u548c\u70f7\u57fa4\u2011\u6c28\u57fa\u20113\u2011\u6c2f\u20115\u2011\u6c1f\u20116\u2011(4\u2011\u6c2f\u20112\u2011\u6c1f\u20113\u2011\u7532\u6c27\u57fa\u82ef\u57fa)\u5421\u5576\u2011 2. Formate. The improved method includes direct Suchuki coupling step, which eliminates the protective/unprotected step in the current chemical process, thereby eliminating or reducing the modification of various raw materials, equipment and cycle time, as well as other process conditions, including the use of crude AP, the use of ABA diMe and the change of pH, catalyst concentration, solvent composition and/or post-treatment steps. The present invention extends to include the synthesis of 2 aryl 6 aminopyrimidine 4 formate.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过直接苏楚基偶联合成芳基羧酸酯本申请要求了基于临时申请62/338562和62/416811的优先权，其分别于2016年5月19日和2016年11月3日在美国专利商标局提交。其全部公开内容在此引入作为参考。
本申请描述了合成6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和2-芳基-4-氨基嘧啶-4-甲酸酯的改善方法，其中减少了反应步骤的数量，并且修改了现有文献过程的各种反应条件。
技术介绍
6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯例如4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯和6-芳基-4-氨基-5-氟吡啶甲酸酯例如4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯是价值高的除草剂，最近由DowAgroSciencesLLC开发和销售。目前对一些6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和6-芳基-4-氨基-5-氟吡啶甲酸酯的合成涉及通过苏楚基(Suzuki)偶联使分子的头部和尾部偶联的多步骤过程。对于6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的合成，所述方法通常涉及4-氨基-2-氯吡啶甲酸酯的保护，例如4-氨基-2-氯吡啶甲酸酯的乙酰化，以实现高产率的与芳基硼酸的苏楚基偶联。随后通过脱乙酰脱保护得到最终的所需产物。所述方法通过4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯的现有文献反应方案如方案1中的部分所示来表示：方案1：合成4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯。另外，不涉及保护胺基的步骤已用于分别由4-氨基-6-氯吡啶甲酸酯和6-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸酯通过方案2中所示的苏楚基偶联反应来制备6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯。方案2：合成6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯。对于方案1中所示的反应顺序，减少反应步骤的数量将通过消除或减少原料、单元操作、设备和循环时间来降低合成化合物的成本。对于方案2中所示的反应，减少苏楚基偶联步骤所需的钯催化剂的量也将降低合成化合物的成本。例如，用于由4-氨基-6-氯吡啶甲酸酯制备6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和由6-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸酯制备2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯的目前苏楚基偶联反应条件需要钯催化剂负载量为4％或更高，以使所需偶联产物的产率大于60％。考虑到钯的高成本和一些钯催化剂在苏楚基偶联反应和催化剂再循环步骤过程中不可避免地丧失的事实，减少所需钯催化剂的负载量以高产率产生6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯、6-芳基-4-氨基-5-氟吡啶甲酸酯和2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯的改善的苏楚基偶联反应条件，将显著降低产生这些种类分子的成本。
技术实现思路
本申请描述了改善的合成6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的方法，所述6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯例如4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯和4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯。具体地，确定反应条件以允许未保护的4-氨基-6-氯吡啶甲酸酯进行直接苏楚基偶联，所述4-氨基-6-氯吡啶甲酸酯例如4-氨基-3,6-二氯吡啶甲酸甲酯和4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸苄酯，以高产率(例如大于60％、65％、70％、75％、80％或85％)得到6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯，所述6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯例如4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯和4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸苄酯，其中钯催化剂负载量小于4％，例如约0.25％至约3％、约0.25％至约2.5％、约0.25％至约2.0％、约0.25％至约1.5％、约0.25％至约1.0％或约0.25％至约0.5％。在一些实施方式中，钯催化剂的浓度是约0.5％。制备6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的其它改善包括：(1)使用粗制的4-氨基-2-氯吡啶甲酸酯而不进行纯化和/或分离；(2)使用(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸二甲酯替代(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸；和(3)改变PH、催化剂浓度、溶剂组成和/或后处理步骤。最后，确定反应条件，以允许未保护的6-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸酯进行直接苏楚基偶联，以高产率(例如大于60％、65％、70％、75％、80％或85％)产生2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯，例如6-氨基-5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯和6-氨基-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯，其中钯催化剂的负载量小于约4％或更低，例如小于约3.5％，例如小于约3％、小于约2.5％、小于或等于约2％、小于或等于约1.5％、小于或等于约1％或约0.5％。在一些实施方式中，6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯是一种或多种的式I化合物：其中Q表示H、卤素(例如F或Cl)，C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4卤代烯基；R表示H、烷基(例如C1-6烷基)、芳基或芳烷基(例如苄基)；X表示H；和Aryl表示取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实施方式中，6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯是一种或多种的式II化合物：其中Q表示H、卤素(例如F或Cl)，C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4卤代烯基；R表示H、烷基(例如C1-6烷基)或芳烷基(例如苄基)；X表示卤素(例如F或Cl)、C1-3烷基、C1-3烷氧基或-NO2；和Aryl表示取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实施方式中，式I和II中的Aryl是其中W表示H、F、Cl、C1-3烷基或C1-3烷氧基；Y表示卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN或-NO2；和Z表示H、F、Cl、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方式中，式I和II中的Aryl是其中W1表示H或F；W2表示H、F、Cl、C1-3烷基或C1-3烷氧基；Y表示卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN或-NO2；Z表示H、F、Cl、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或-NR1R2，其中R1和R2独立地是氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或Y和Z或Z和W2共同形成5-或6-元芳族或非芳族碳环或杂环。该芳基的具体实例可以在国际申请No.WO/2014/151005和WO/2014/151009中得到，其通过参考并入本申请并且包括但不限于以下实例A1-A36：R5如果适用于A基团，则是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、环丙基、卤代环丙基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C4烷氨基、C2-C4卤代烷氨基、OH或CN；R6、R6'和R6”如果适本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备下式的6‑芳基‑4‑氨基吡啶甲酸酯的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.19 US 62/338562;2016.11.03 US 62/4168111.制备下式的6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的方法：其中Q表示氢或卤素；R表示氢、烷基、芳基或芳烷基；W表示H、卤素、C1-4烷基或C1-3烷氧基；X表示H；Y表示卤素、C1-4烷基或C1-3烷氧基；和Z表示H、卤素、C1-4烷基或C1-3烷氧基所述方法包括在催化剂存在下通过直接苏楚基偶联将氨基吡啶(AP)和苯基硼酸(PBA)偶联，其中相对于限制性试剂，催化剂的浓度小于或等于约3％，并且6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的产率为至少约60％。2.制备下式的6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的方法：其中Q表示氢或卤素；R表示氢、烷基、芳基或芳烷基；W表示H、卤素、C1-4烷基或C1-3烷氧基；X表示F、Cl、C1-4烷基、C1-3烷氧基或-NO2；Y表示卤素、C1-4烷基或C1-3烷氧基；和Z表示H、卤素、C1-4烷基或C1-3烷氧基所述方法包括在催化剂存在下通过直接苏楚基偶联将氨基吡啶(AP)和苯基硼酸(PBA)偶联，其中相对于限制性试剂，催化剂的浓度小于或等于约3％，并且6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的产率为至少约60％。3.权利要求1的方法，其中所述AP是4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(AP-Me)。4.权利要求2的方法，其中所述AP是4-氨基-3,6-二氯吡啶-5-氟-2-甲酸苄酯(AP-Bz)。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述AP为粗制的。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述PBA是4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸。7.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述PBA是(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸二甲酯。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述催化剂是钯催化剂。9.权利要求8的方法，其中所述钯催化剂是钯(II)催化剂。10.权利要求9的方法，其中所述钯(II)催化剂是乙酸钯、Pd(OAc)2。11.权利要求1-10中任一项的方法，其中相对于所述限制性试剂，催化剂的浓度为约0.2％至约2.0％。12.权利要求11的方法，其中所述催化剂的浓度为约0.4％至约1.0％。13.权利要求11的方法，其中所述催化剂的浓度为约0.5％。14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述苏楚基偶联反应的pH为约7至约12。15.权利要求14的方法，其中所述苏楚基偶联反应的pH为约7至约10。16.权利要求14的方法，其中所述苏楚基偶联反应的pH为约8至约10。17.权利要求1-16中任一项的方法，其中pH通过加入碱和/或CO2调节。18.权利要求17的方法，其中所述碱包含K2CO3。19.权利要求17或18的方法，其中在所述直接苏楚基偶联期间，所述碱以多于一批次地加入。20.权利要求19的方法，其中所述批次在至少两小时的时间内加入。21.权利要求1-20中任一项的方法，其中所述直接苏楚基偶联在溶剂系统中进行，所述溶剂系统包含甲基异丁基酮、乙腈和甲醇的混合物。22.权利要求1-17和21中任一项的方法，其中所述直接苏楚基偶联在非水系统中进行。23.6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯，其通过权利要求1-22中任一项的方法制备。24.权利要求23的6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯，其中所述产率大于约60％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％或95％。25.制备下式的6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的方法：其中Q表示H、Cl、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C4烯基或C2-C4卤代烯基；R表示H、烷基或芳烷基；X表示H、F、Cl、C1-4烷基、C1-3烷氧基或-NO2；Ar表示取代或未取代的芳基或杂芳基；所述方法包括在催化剂存在下通过直接苏楚基偶联将氨基吡啶(AP)和芳基硼酸(ABA)偶联。26.权利要求25的方法，其中X是F或Cl。27.权利要求26的方法，其中X是F。28.权利要求25-27中任一项的方法，其中Ar是：其中W1表示H或F；W2表示H、F、Cl、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基；Y表示卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN或-NO2；和Z表示H、F、Cl、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、或-NR1R2，其中R1和R2独立地是氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或Y和Z或Z和W2共同形成5元芳香族或非芳香族碳环或杂环。29.权利要求25-28中任一项的方法，其中所述AP是4-氨基-3,6-二氯吡啶-5-氟-2-甲酸苄酯(AP-Bz)。30.权利要求25-28中任一项的方法，其中所述AP是4-氨基-3,6-二氯吡啶-5-氟-2-甲酸甲酯。31.权利要求25-30中任一项的方法，其中所述AP为粗制的。32.权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·S·菲斯克，X·李，M·穆赫菲尔德，R·S·鲍曼，J·奥本海默，S·涂，M·A·尼兹，R·查克拉巴蒂，S·D·费斯特，J·W·林格，R·B·冷，
申请(专利权)人：美国陶氏益农公司，
类型：发明
国别省市：美国,US