细胞死亡诱导剂、细胞增殖抑制剂及用于治疗起因于细胞增殖异常的疾病的医药组合物制造技术

针对癌细胞诱导细胞死亡、抑制细胞增殖。含有抑制GST‑π及MRPL17的药物作为有效成分；或者含有抑制GST‑π的药物和抑制MRPL17的药物作为有效成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞死亡诱导剂、细胞增殖抑制剂及用于治疗起因于细胞增殖异常的疾病的医药组合物
本专利技术涉及针对癌细胞的细胞死亡诱导剂、细胞增殖抑制剂、用于治疗起因于细胞增殖异常的疾病的医药组合物，还涉及对细胞死亡诱导剂及/或细胞增殖抑制剂加以筛选的方法。
技术介绍
作为起因于细胞增殖异常的疾病，可举出癌作为典型的例子。癌是由于基因突变、表观遗传异常等而导致细胞不受控增殖的疾病。作为癌中的基因异常，已报道有多种(例如非专利文献1等)，认为其中大多与和细胞的增殖、分化、存活相关的信号转导存在某种关联。另外，由于相关基因异常，使得正常分子所构成的细胞内的信号转导出现异常，这导致特定信号级联的活化或失活，由此也有可能最终成为引起细胞异常增殖的因素之一。早些年的癌治疗主要着眼于对细胞增殖本身的抑制，但相关治疗也会抑制生理上正常的细胞的增殖，因此其伴随有脱发、消化器官障碍、骨髓抑制等副作用。有鉴于此，已在进行为抑制相关副作用而以癌所特有的基因异常、信号转导异常作为靶标的分子靶向药物等基于新思路的癌治疗药物的开发。人们认为癌是因各种各样的癌基因、癌抑制基因、DNA修复酶基因等的异常在同一细胞中积累而发生的。作为癌基因，已知有RAS基因、FOS基因、MYC基因及BCL-2基因等。在癌所特有的基因异常中，KRAS基因突变在约95％的胰腺癌中、约45％的大肠癌中被观察到，以及在其他多种癌中也以高频度被观察到。KRAS蛋白为偏向性地存在于细胞膜内侧的G蛋白。KRAS等RAS将C-RAF、B-RAF等RAF活化，RAF进而再将MEK活化，MEK再将MAPK活化，由此形成这样的级联。如果KRAS中发生了点突变，GTP酶(GTPase)活性降低，结合有GTP的活性形式将被维持，由此导致通向下游的信号转导恒定性地持续，结果就发生细胞增殖异常。如以KRAS基因为代表所显示的那样，癌基因导致细胞增殖发生异常，从而进展为细胞的癌化、以及进一步进展为作为疾病的癌。另外，作为催化谷胱甘肽结合的酶之一的谷胱甘肽-S-转移酶(GST)作为能使药剂等物质与谷胱甘肽(GSH)共轭、形成水溶性物质的酶而为人所知。GST基于氨基酸序列可被分类为α、μ、ω、π、θ及ζ这6种具有代表性的类型的同工酶。其中，尤其是GST-π(谷胱甘肽-S-转移酶pi，其也被称为GSTP1)的表达在各种癌细胞中增加，已有人指出了其可能是针对部分抗癌剂的耐药性的原因之一。事实上，已知将针对GST-π的反义DNA或GST-π抑制剂作用于过量表达GST-π、显示出耐药性的癌细胞系时，药物耐性会被抑制(非专利文献2～4)。此外，在最近的报道中，还报道称，将针对GST-π的siRNA作用于过量表达GST-π的雄性激素非依赖性前列腺癌细胞系时，其增殖会被抑制、并且细胞凋亡增加(非专利文献5)。另外，已知GST-π与c-JunN末端激酶(JNK)形成复合物，抑制JNK活性(非专利文献6)。此外，还已知GST-π参与和细胞应激应答相关的蛋白质的S-谷胱甘肽化(非专利文献7)。此外，还已知GST-π参与针对因活性氧(ROS)诱导的细胞死亡的保护作用(非专利文献8)。由此能够理解，作为GST的GST-π具有多种特征·功能。已有报道称，当将针对GST-π的siRNA作用于具有KRAS突变的癌细胞系时，虽然Akt活化被抑制、自噬增加，但细胞凋亡的诱导为中等程度(非专利文献9)。专利文献1中公开：通过将抑制GST-π的药物和3-甲基腺嘌呤等自噬抑制剂作为活性成分而能够诱导癌细胞的细胞凋亡。此外，专利文献2中公开：同时抑制GST-π和Akt等的表达时，细胞增殖被抑制、细胞死亡被诱导发生，该文献中还公开：通过抑制GST-π表达诱导出的自噬会因对Akt等的表达同时加以抑制而被显著地抑制。然而，癌细胞中GST-π的表达与细胞增殖或细胞死亡之间的关系、GST-π与信号转导相关的作用等尚未被充分阐明。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2012/176282专利文献2：WO2014/098210非专利文献非专利文献1：Futreal等人，NatRevCancer.2004；4(3):177-83非专利文献2：Takahashi和Niitsu,GanToKagakuRyoho.1994；21(7):945-51非专利文献3：Ban等人，CancerRes.1996；56(15):3577-82非专利文献4：Nakajima等人，JPharmacolExpTher.2003；306(3):861-9非专利文献5：Hokaiwado等人，Carcinogenesis.2008；29(6):1134-8非专利文献6：Adler等人，EMBOJ.1999,18,1321-1334非专利文献7：Townsend等人，J.Biol.Chem.2009,284,436-445非专利文献8：Yin等人，CancerRes.200060,4053-4057非专利文献9：Nishita等人，AACR102ndAnnualMeeting,AbstractNo.1065
技术实现思路
专利技术所要解决的课题因此，本专利技术的目的在于提供对于癌细胞具有细胞死亡诱导作用及/或细胞增殖抑制作用的药剂、提供用于治疗起因于细胞增殖异常的疾病的医药组合物、提供对细胞死亡诱导剂及/或细胞增殖抑制剂加以筛选的方法。用于解决课题的手段鉴于上述目的，本申请的专利技术人进行了努力研究，结果发现，在癌细胞中抑制GST-π的同时还抑制MRPL17时，与仅抑制其中任一者的情况相比，可更强效地诱导细胞死亡、更强效地抑制细胞增殖，从而完成了本专利技术。本专利技术包括以下内容。(1)一种药剂，其为癌细胞的细胞死亡诱导剂，其含有抑制GST-π及MRPL17的药物作为有效成分；或者，其含有抑制GST-π的药物和抑制MRPL17的药物作为有效成分。(2)一种药剂，其为癌细胞的细胞增殖抑制剂，其含有抑制GST-π及MRPL17的药物作为有效成分；或者，其含有抑制GST-π的药物和抑制MRPL17的药物作为有效成分。(3)如(1)或(2)所述的药剂，其特征在于，所述药物为选自由RNAi分子、核糖酶、反义核酸、DNA/RNA嵌合多核苷酸以及表达它们中的至少1种的载体组成的组的物质。(4)如(1)或(2)所述的药剂，其特征在于，所述抑制MRPL17的药物为作用于所述MRPL17的化合物。(5)如(1)所述的药剂，其特征在于，其诱导细胞凋亡。(6)如(1)或(2)所述的药剂，其特征在于，所述癌细胞为高水平表达GST-π的癌细胞。(7)用于治疗起因于细胞增殖异常的疾病的医药组合物，所述医药组合物含有(1)至(6)中任一项所述的药剂。(8)用于治疗起因于细胞增殖异常的疾病的医药组合物，所述医药组合物含有抑制MRPL17的药物作为有效成分，所述医药组合物的特征在于，其与抑制GST-π的药物组合给予。(9)用于治疗起因于细胞增殖异常的疾病的医药组合物，所述医药组合物含有抑制GST-π的药物作为有效成分，所述医药组合物的特征在于，其与抑制MRPL17的药物组合给予。(10)如(7)至(9)中任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述疾病为癌。(11)如(10)所述的医药组合物，其特征在于，所述癌为高水平表达GST-π的癌。(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药剂，其为癌细胞的细胞死亡诱导剂，其含有抑制GST‑π及MRPL17的药物作为有效成分；或者，其含有抑制GST‑π的药物和抑制MRPL17的药物作为有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.23 JP 2016-1242521.一种药剂，其为癌细胞的细胞死亡诱导剂，其含有抑制GST-π及MRPL17的药物作为有效成分；或者，其含有抑制GST-π的药物和抑制MRPL17的药物作为有效成分。2.一种药剂，其为癌细胞的细胞增殖抑制剂，其含有抑制GST-π及MRPL17的药物作为有效成分；或者，其含有抑制GST-π的药物和抑制MRPL17的药物作为有效成分。3.如权利要求1或2所述的药剂，其特征在于，所述药物为选自由RNAi分子、核糖酶、反义核酸、DNA/RNA嵌合多核苷酸以及表达它们中的至少1种的载体组成的组的物质。4.如权利要求1或2所述的药剂，其特征在于，所述抑制MRPL17的药物为作用于所述MRPL17的化合物。5.如权利要求1所述的药剂，其特征在于，其诱导细胞凋亡。6.如权利要求1或2所述的药剂，其特征在于，所述癌细胞为高水平表达GST-π的癌细胞。7.用于治疗起因于细胞增殖异常的疾病的医药组合物，所述医药组合物含有权利要求1至6中任一项所述的药剂。8.用于治疗起因于细胞增殖异常的疾病的医药组合物，所述医药组合物含有抑制MRPL17的药物作为有效成分，所述医药组合物的特征在于，其与抑制GST-π的药物组合给予。9.用于治疗起因于细胞增殖异常的疾病的医药组合物，所述医药组合物含有抑制GST-π的药物作为有效成分，所述医药组合物的特征在于，其与抑制MRPL17的药物组合给予。10.如权利要求7至9中任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述疾病为癌。11.如权利要求10所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：田中洋行，味吞宪二郎，
申请(专利权)人：日东电工株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP