C-RAF抑制剂的治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及c‑Raf抑制剂用于在增殖性疾病，特别是具有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的实体瘤的治疗中使用的用途。本发明专利技术还涉及药物组合，该药物组合包含(a)结合程序性死亡1(PD‑1)的至少一种抗体分子(例如，人源化抗体分子)，和(b)c‑Raf抑制剂或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及用于同时、分开或顺序给予的这种组合，用于治疗增殖性疾病，特别是具有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的实体瘤，以及包含这种组合的商业包装。

Therapeutic Use of C-RAF Inhibitors

The present invention relates to the use of c_Raf inhibitors in the treatment of proliferative diseases, especially solid tumors with mitogen-activated protein kinase (MAPK). The invention also relates to a drug combination comprising (a) at least one antibody molecule (e.g., humanized antibody molecule) bound to programmed death 1 (PD_1), and (b) c_Raf inhibitors or pharmaceutically acceptable salts thereof. The present invention also relates to combinations for simultaneous, separate or sequential administration for the treatment of proliferative diseases, in particular solid tumors with mitogen-activated protein kinase (MAPK) alterations, and commercial packaging containing such combinations.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】C-RAF抑制剂的治疗用途序列表本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表通过引用以其全文并入本文。所述ASCII副本创建于2017年6月7日，名称为PAT057346_SL.TXT并且大小为190,381字节。
本专利技术涉及c-Raf(C-RAF或CRAF)抑制剂用于治疗癌症的用途，该癌症是具有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的实体瘤，如KRAS突变型肿瘤、NRAS突变型肿瘤、和某些BRAF突变型肿瘤。特别地，提供该c-Raf抑制剂用于在癌症的治疗中使用，该癌症选自KRAS突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、BRAF突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、KRAS和BRAF突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、KRAS突变型卵巢癌、BRAF突变型卵巢癌、KRAS和BRAF突变型卵巢癌、以及NRAS突变型黑素瘤。本专利技术还提供了用于治疗复发性或难治性BRAFV600突变型黑素瘤的c-Raf抑制剂。本专利技术还涉及如下药物组合，该药物组合包含(a)结合程序性死亡1(PD-1)的至少一种抗体分子(例如，人源化抗体分子)，和(b)c-Raf(C-RAF或CRAF)抑制剂，所述组合用于同时、分开或顺序给予，用于在增殖性疾病的治疗中使用；包含这种组合的药物组合物；治疗患有增殖性疾病的受试者的方法，该方法包括将所述组合向对其有需要的受试者给予；这种组合用于治疗增殖性疾病的用途；以及包含这种组合的商业包装；所述增殖性疾病是具有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的实体瘤，如KRAS突变型肿瘤和NRAS突变型肿瘤，并且具体地是KRAS突变型NSCLC(非小细胞肺癌)和NRAS突变型肿瘤，并且具体地是NRAS突变型黑素瘤。
技术介绍
RAS/RAF/MEK/ERK或MAPK途径是驱动细胞增殖、分化和存活的关键信号传导级联。该途径的失调是许多肿瘤发生实例的基础。MAPK途径的异常信号传导或不当活化已显示于多种肿瘤类型(包括黑素瘤、肺癌和胰腺癌)中，并且可以通过几种不同的机制发生，包括活化RAS和BRAF中的突变。RAS是GTP酶的超家族，并且包括KRAS(v-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)，它是一种受调节的信号传导蛋白，可以由被称为功能获得性突变的多种单点突变发动(活化)。MAPK途径频繁在人类癌症中发生突变，其中KRAS和BRAF突变是最常见的(近似30％)。RAS突变，特别是功能获得性突变，已在9％-30％的所有癌症中检测到，其中KRAS突变的患病率最高(86％)，其次是NRAS(11％)，而且不常发生的是HRAS(3％)(CoxAD,FesikSW,KimmelmanAC等人(2014),NatRevDrugDiscov.[自然评论药物发现]11月；13(11):828-51)。虽然选择性BRAF抑制剂(BRAFi)，以及在较小程度上，MEK抑制剂(MEKi)已证明在BRAF突变型肿瘤中具有良好活性，但目前尚无针对KRAS突变型肿瘤的有效疗法(Cantwell-DorrisER,O'LearyJJ,SheilsOM(2011)MolCancerTher.[分子癌症治疗学]3月；10(3):385-94.)。例如，发现在具有BRAFV600E突变的黑素瘤中有效的BRAFi(如维莫非尼(vemurafenib)和依那可尼(encorafenib))在RAS突变型癌症中无效。变构MEK抑制剂(MEKi)在患具有RAS突变的肿瘤的患者中未证明稳健的临床功效，这可能是由于窄治疗指数和反馈介导的途径再活化。因此，(K)RAS突变型肿瘤仍然是未被满足的医疗需求，仍不存在对其的有效治疗。关于c-Raf在介导KRAS信号传导和KRAS突变型非小细胞肺癌(NSCLC)发展中发挥作用的新证据使其成为治疗干预的合适靶标(BlascoRB,FrancozS,SantamaríaD等人(2011)c-Raf,butnotB-Raf,isessentialfordevelopmentofK-Rasoncogene-drivennon-smallcelllungcarcinoma[c-Raf而不是B-Raf对于K-Ras致癌基因驱动的非小细胞肺癌的发展至关重要].CancerCell.[癌细胞]2011年5月17日；19(5):652-63.)。据显示，在KRAS突变型癌症中，在用MEKi治疗后，c-Raf促进反馈介导的途径再活化(LitoP,SaborowskiA,YueJ等人(2014)Disruptionofc-Raf-MediatedMEKActivationIsRequiredforEffectiveMEKInhibitioninKRASMutantTumors.[破坏c-Raf介导的MEK活化是KRAS突变型肿瘤中有效的MEK抑制所需的]CancerCell[癌细胞]25,697-710.，Lamba等人2014)。此外，c-Raf在介导BRAFi治疗后的反常活化中发挥重要作用(PoulikakosPI,ZhangC,BollagG等人(2010),Nature[自然].Mar18；464(7287):427-30.，Hatzivassiliou等人2010，Heidorn等人2010)。因此，有效抑制c-Raf和BRAF活性的选择性泛RAF抑制剂可有效阻断BRAF突变型肿瘤和RAS突变体驱动的肿瘤发生，并且还可减少反馈活化。T细胞介导针对抗原的免疫应答的能力需要两种不同的信号传导相互作用(Viglietta,V.等人(2007)Neurotherapeutics[神经治疗学]4:666-675；Korman,A.J.等人(2007)Adv.Immunol.[免疫学进展]90:297-339)。首先，将已经排列在抗原呈递细胞(APC)的表面上的抗原呈递至抗原特异性原初CD4+T细胞。这种呈递通过T细胞受体(TCR)递送信号，该信号指导T细胞启动对所呈递的抗原具有特异性的免疫应答。然后，通过APC与不同的T细胞表面分子之间的相互作用所介导的多种共刺激性以及共抑制性信号触发T细胞的活化和增殖并且最终触发它们的抑制。程序性死亡1(PD-1)蛋白是T细胞调节子的扩展的CD28/CTLA-4家族的抑制成员(Okazaki等人(2002)CurrOpinImmunol[当代免疫学观点]14:391779-82；Bennett等人(2003)J.Immunol.[免疫学杂志]170:711-8)。CD28家族的其他成员包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。它是许多肿瘤用来逃避免疫系统攻击的免疫检查点通路中的靶标位点之一。建议PD-1作为单体存在，其缺乏其他CD28家族成员特有的未配对半胱氨酸残基。PD-1在活化的B细胞、T细胞和单核细胞上表达。鉴于免疫检查点途径在调节对肿瘤的免疫应答方面的重要性，需要开发调节免疫抑制蛋白(如PD-1)活性从而导致免疫系统的活化的新型联合疗法。此类试剂可以用于例如癌症免疫疗法和其他病症的治疗，并且可以与包括激酶抑制剂在内的其他治疗剂组合使用。肺癌是一种影响全球男性和女性的常见癌症类型。NSCLC是最常见的肺癌类型(大致85％)，其中近似70％的患者在诊断时呈现出疾病晚本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合，其包含：(A)作为化合物A的c‑Raf抑制剂，或其药学上可接受的盐；

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.10 US 62/348,7201.一种药物组合，其包含：(A)作为化合物A的c-Raf抑制剂，或其药学上可接受的盐；和(B)能够结合人类程序性死亡-1(PD-1)的分离的抗体分子，该分离的抗体分子包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，该重链可变区(VH)包含BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E的如表1中所述的HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列，该轻链可变区(VL)包含BAP049-克隆-B或BAP049-克隆-E的如表1中所述的LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列。2.如权利要求1所述的药物组合，其中该抗PD-1抗体分子包含：(a)重链可变区(VH)，该重链可变区(VH)包含SEQIDNO:4的HCDR1氨基酸序列、SEQIDNO:5的HCDR2氨基酸序列和SEQIDNO:3的HCDR3氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，该轻链可变区(VL)包含SEQIDNO:13的LCDR1氨基酸序列、SEQIDNO:14的LCDR2氨基酸序列、和SEQIDNO:33的LCDR3氨基酸序列；(b)VH，该VH包含SEQIDNO:1的HCDR1氨基酸序列、SEQIDNO:2的HCDR2氨基酸序列、和SEQIDNO:3的HCDR3氨基酸序列；以及VL，该VL包含SEQIDNO:10的LCDR1氨基酸序列、SEQIDNO:11的LCDR2氨基酸序列、和SEQIDNO:32的LCDR3氨基酸序列；(c)VH，该VH包含SEQIDNO:4的HCDR1氨基酸序列、SEQIDNO:5的HCDR2氨基酸序列和SEQIDNO:3的HCDR3氨基酸序列；以及VL，该VL包含SEQIDNO:13的LCDR1氨基酸序列、SEQIDNO:14的LCDR2氨基酸序列、和SEQIDNO:33的LCDR3氨基酸序列；或(d)VH，该VH包含SEQIDNO:1的HCDR1氨基酸序列、SEQIDNO:2的HCDR2氨基酸序列、和SEQIDNO:3的HCDR3氨基酸序列；以及VL，该VL包含SEQIDNO:10的LCDR1氨基酸序列、SEQIDNO:11的LCDR2氨基酸序列、和SEQIDNO:32的LCDR3氨基酸序列。3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其中将该c-Raf激酶抑制剂或其药学上可接受的盐和该抗PD-1抗体分子分开、同时或顺序给予。4.如权利要求1或2所述的药物组合，其中该c-Raf激酶抑制剂呈口服剂型。5.如权利要求1或2所述的药物组合，其中该抗PD-1抗体分子呈可注射剂型。6.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的药物组合和至少一种药学上可接受的载体。7.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合或根据权利要求6所述的药物组合物，用于在增殖性疾病的治疗中使用。8.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合用于制备用于治疗增殖性疾病的药物的用途。9.一种用于在有需要的受试者中治疗增殖性疾病的方法，该方法包括向该受试者给予根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合或根据权利要求6所述的药物组合物。10.用于根据权利要求7使用的药物组合、或根据权利要求8所述的药物组合的用途、或根据权利要求9所述的方法，其中该增殖性疾病选自：具有一种或多种丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的实体瘤、KRAS突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、NRAS突变型黑素瘤、KRAS和/或BRAF突变型NSCLC、KRAS和/或BRAF突变型卵巢癌以及对BRAFi/MEKi联合治疗具有抗性的BRAF突变型黑素瘤。11.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法，其中该增殖性疾病是具有至少一种丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的实体瘤(例如晚期实体瘤)。12.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法，其中该增殖性疾病是NRAS突变型黑素瘤。13.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法，其中该增殖性疾病是KRAS突变型NSCLC(非小细胞肺癌)。14.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法，其中该增殖性疾病是KRAS和BRAF突变型NSCLC。15.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法，其中该增殖性疾病是KRAS和/或BRAF突变型卵巢癌。16.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法，其中将该抗PD-1抗体分子以约300mg至400mg的剂量给予，每三周一次或每四周一次。17.用于根据权利要求16使用的药物组合、或根据权利要求16所述的药物组合的用途、或根据权利要求16所述的方法，其中将该抗PD-1抗体分子以约300mg的剂量给予，每三周一次。18.用于根据权利要求16使用的药物组合、或根据权利要求16所述的药物组合的用途、或根据权利要求16所述的方法，其中将该抗PD-1抗体分子以约400mg的剂量给予，每四周一次。19.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法，其中将该c-Raf激酶抑制剂以约5mg/天-1200mg/天的剂量给予；每天一次或每天两次，更优选每天一次。20.用于根据权利要求19使用的药物组合、或根据权利要求19所述的药物组合的用途、或根据权利要求19所述的方法，其中将该c-Raf抑制剂以约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg的剂量给予，每天一次。21.用于根据权利要求10使用的药物组合、或根据权利要求10所述的药物组合的用途、或根据权利要求10所述的方法，其中将该c-Raf抑制剂以约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg的剂量给予，每天一次；并...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·卡波尼格罗，V·库克，A·H·迈斯，H·诺维莱尔茨，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH