维生素D类似物,包含所述类似物的组合物及其用途制造技术

式Ⅰ化合物及其前药以及立体异构体形式　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中：　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同，表示卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烃基，其任选地被一或两个羟基或一个或多个氟原子取代，　　　　或者，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们共同连接的碳原子一起形成（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）碳环，　　　　或者，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］其中之一与Ｒ↑［３］合在一起形成一个直连键，从而构成一个三键，　　　　或者，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］均表示氢；　　　　当Ｒ↑［３］没有与Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］其中之一形成直连键时，其表示氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烃基；　　　　Ｘ表示（Ｅ）－乙烯、（Ｚ）－乙烯、亚乙炔基或一个键；　　　　Ｙ和Ｚ独立地表示氢或甲基；　　　　Ｃ＃１６和Ｃ＃１７之间的键用虚线表示，表明所述的键可以是单键也可以是双键，在单键的情况下环取代的投影是β；　　　　Ａ表示羟基、氟或氢；　　　　Ｂ表示ＣＨ↓［２］或Ｈ↓［２］；　　　　３位的构型与天然维生素Ｄ↓［３］具有相同的构型（正常），或３位的构型与天然维生素Ｄ↓［３］相反（表）；　　　　条件是当Ｘ表示（Ｅ）－乙烯或（Ｚ）－乙烯时，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］其中之一与Ｒ↑［３］一起不能形成直连键以构成三键；　　　　进一步的条件是当Ｘ表示一个键时，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］不为氢；　　　　进一步的条件是式Ⅰ化合物不为３（Ｓ）－羟基－９，１０－断胆甾－５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９），２２（Ｅ），２４－五烯。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的维生素D类似物，它们在治疗中的用途，包含所述类似物的药物组合物，包括给需要治疗的患者施用所述类似物的治疗方法，和所述类似物在医药制造中的用途。
技术介绍
在过去几十年中对维生素D的生物效应已经有了越来越多的了解。维生素D的经典作用包括肠中钙和磷的吸收，这对于矿物质平衡以及骨形成和骨维持是极其重要的。维生素D的另一个主要作用是调节甲状旁腺激素(PTH)从甲状旁腺中的分泌。维生素D抑制甲状旁腺激素的生成，因此血液中低水平的维生素D会引起高水平的甲状旁腺激素，反之亦然。维生素D通过一种令人感兴趣的机制发挥它的作用，即，抑制被翻译成甲状旁腺激素或其前体形式的mRNA的生成。然而，在生物系统中维生素D的作用并不止这些。维生素D显示出对肌肉、免疫系统、生殖系统、细胞增殖和分化有很深的影响。事实上，已经在身体的许多部位发现了具有维生素D受体(VDR)的细胞，这些部位包括肠、肾、前列腺、骨、骨髓、甲状旁腺、皮肤、肝、肌肉和淋巴组织。VDR的普遍存在已经使得维生素D及其类似物成为治疗多种疾病的有吸引力的化合物，这些疾病包括癌症、皮肤病和骨病，以及自身免疫性疾病。本专利技术涉及一组新的对甲状旁腺激素分泌具有有效抑制作用的维生素D类似物，即，其能用于继发性甲状旁腺功能亢进症(s-HPT)的治疗。活性维生素D的决定性结构单元是1位和25位的两个羟基。与其相比，本专利技术化合物的特征在于25位的阻断，因此它们在这个位置没有羟基，也不能在体内被P450样的酶羟基化。以前已经公开了与本专利技术化合物具有某些相似结构的维生素D类似物。例如，WO95/02577教导了下式化合物 WO91/00855公开了下式化合物 Onisko，Tetrahedron Lett.，1107-1108，13，1977公开了下式化合物 该化合物可用于抑制负责将维生素D3羟基化成25-OH维生素D3的肝酶。最后，Bogoslovsky等，维生素D-基础研究及其临床应用，第4届维生素D研讨会会议录，西德，柏林，1979，A.W.Norman等编，p1257-1259，Walter de Gruyter，Berlin 1979公开了一项合成研究，包括3(S)-羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯的制备。然而，这篇参考文献没有公开这种特定化合物的任何生物学数据。维生素D和其类似物已经用于s-HPT的治疗。在美国已批准了帕立骨化醇(19-去甲-1，25-二羟基-维生素D2)和度骨化醇(1α-羟基-维生素D2)用于s-HPT的治疗，在日本已批准了22-氧杂-钙三醇(马沙骨化醇)和六氟-钙三醇(氟骨三醇)[Malluche，Kidney Int.，367-374，62，2002]。此外，钙三醇本身和其前药1α(OH)D3也用于s-HPT的治疗和预防[Brandi，Nephrol DialTransplant，829-842，17，2002]。所有包括施用维生素D和其类似物的治疗干涉必须注意常与这种治疗相伴随的不良副作用，尤其是维生素D化合物的血钙效应。虽然具有其它的临床积极作用，然而这些副作用可以严重限制甚至阻碍该化合物的使用。因此本专利技术寻求提供一种维生素D类似物，其具有降低的血钙效应同时保留对甲状旁腺激素分泌的抑制作用。专利技术概述因此，本专利技术提供了式I化合物及其前药以及立体异构体形式 其中R1和R2可以相同或不同，表示卤素、(C1-C6)烃基，其任选地被一或两个羟基或一个或多个氟原子取代，或者，R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成(C3-C6)碳环，或者，R1和R2其中之一与R3合在一起形成一个直连键，从而构成一个三键，或者，R1和R2均表示氢；当R3没有与R1和R2其中之一形成直连键时，其表示氢或(C1-C3)烃基；X表示(E)-乙烯、(Z)-乙烯、亚乙炔基或一个键；Y和Z独立地表示氢或甲基；C#16和C#17之间的键用虚线表示，表明所述的键可以是单键也可以是双键，在单键的情况下环取代的投影是β；A表示羟基、氟或氢；B表示CH2或H2；3位的构型与天然维生素D3具有相同的构型(正常)，或3位的构型与天然维生素D3相反(表)；条件是当X表示(E)-乙烯或(Z)-乙烯时，R1和R2其中之一与R3一起不能形成直连键以构成三键；进一步的条件是当X表示一个键时，R1和R2不为氢；进一步的条件是式I化合物不为3(S)-羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯。式I化合物中，#24碳原子和#25位碳原子之间的碳碳双键或三键的存在实现了25位的阻断。在这种方式下，25位不能被羟基化。如后面更全面的讨论，最近的数据表明25位羟基化对甲状旁腺激素抑制效应的影响有限。因此，在25位被阻断羟基化的维生素D类似物保留了它们的甲状旁腺激素抑制效应，同时丧失了其他的维生素D活性，例如完整的维生素D结构所具有的血钙效应。在另一个方面，本专利技术涉及式I化合物在治疗中的用途。在另一个方面，本专利技术涉及一种包含式I化合物的药物组合物。在另一个方面，本专利技术涉及包括给需要治疗的患者施用式I化合物的步骤的治疗方法。在进一步的方面，本专利技术涉及式I化合物在医药制造中的用途。专利技术详述在本专利技术一个优选的实施方案中，当R1和R2分开时，分别表示溴、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、(1-或2-)羟基乙基、正、异-或环丙基、2-羟基-2-丙基、2-甲基-2-丙基、3-戊基或3-羟基-3-戊基。在另一个优选的实施方案中，R1和R2是相同的，均表示氢、甲基、乙基、溴、氯或三氟甲基。在另一个实施方案中，R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3碳环、C4碳环、C5碳环或C6碳环。在另一个优选的实施方案中，当R1和R2连接在一起时，其包括亚乙基、亚丙基、亚环丁基或亚戊基，例如R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3碳环、C4碳环、C5碳环或C6碳环。在另一个优选的实施方案中，当R2构成三键的一部分时，R1表示支链的(C1-C6)烃基，其任选地被一或两个羟基取代。特别地，R1表示支链的(C1-C6)烃基，其任选地被一个羟基取代，例如-CMe3、-C(OH)Me2或-C(OH)Et2。在另一个优选的实施方案中，当R3不是三键的一部分时，其表示氢、甲基或环丙基。在另一个优选的实施方案中，A是羟基或氟。在另一个优选的实施方案中，R1和R2是通过从直链、支链或环状饱和的C1-6烃除去一个氢原子得到的基团。特别地，式I化合物可选自下列化合物1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物1)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(Z)，24-五烯(化合物2)，20(S)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物3)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-环-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物4)，20(S)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-环-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物及其前药以及立体异构体形式 其中R1和R2可以相同或不同，表示卤素、(C1-C6)烃基，其任选地被一或两个羟基或一个或多个氟原子取代，或者，R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成(C3-C6)碳环，或者，R1和R2其中之一与R3合在一起形成一个直连键，从而构成一个三键，或者，R1和R2均表示氢；当R3没有与R1和R2其中之一形成直连键时，其表示氢或(C1-C3)烃基；X表示(E)-乙烯、(Z)-乙烯、亚乙炔基或一个键；Y和Z独立地表示氢或甲基；C#16和C#17之间的键用虚线表示，表明所述的键可以是单键也可以是双键，在单键的情况下环取代的投影是β；A表示羟基、氟或氢；B表示CH2或H2；3位的构型与天然维生素D3具有相同的构型(正常)，或3位的构型与天然维生素D3相反(表)；条件是当X表示(E)-乙烯或(Z)-乙烯时，R1和R2其中之一与R3一起不能形成直连键以构成三键；进一步的条件是当X表示一个键时，R1和R2不为氢；进一步的条件是式I化合物不为3(S)-羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯。2.根据权利要求1的化合物，其中当R1和R2分开时，分别表示溴、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-丙基、2-丙基、环丙基、2-羟基-2-丙基、2-甲基-2-丙基、3-戊基或3-羟基-3-戊基。3.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2是相同的，均表示氢、甲基、乙基、溴、氯或三氟甲基。4.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3碳环、C4碳环、C5碳环或C6碳环。5.根据权利要求4的化合物，其中R1和R2合在一起是亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，例如R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3碳环、C4碳环、C5碳环或C6碳环。6.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2是通过从直链、支链或环状饱和的C1-6烃除去一个氢原子得到的基团。7.根据权利要求1-6的化合物，其中A是羟基或氟。8.根据权利要求1的化合物，其中R2构成三键的一部分，R1表示支链的(C1-C6)烃基，其任选地被一或两个羟基取代。9.根据权利要求7的化合物，其中R1表示-CMe3、-C(OH)Me2或-C(OH)Et2。10.根据权利要求1的化合物，其中R3表示氢、甲基或环丙基。11.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2其中之一与R3合在一起形成一个直连键，从而构成一个三键。12.根据权利要求1-11的化合物，其中3位的构型与天然维生素D3的构型相同(正常)。13.根据权利要求1-11的化合物，其中3位的构型与天然维生素D3相反(表)。14.根据权利要求1的化合物，其选自1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物1)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(Z)，24-五烯(化合物2)，20(S)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物3)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-环-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物4)，20(S)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-环-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物5)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-桥亚甲基-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物6)，20(S)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断-26，27-桥亚甲基-胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24-五烯(化合物7)，1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-(4，4-二溴-1，3-丁二烯-1-基)-9，10-断-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物8)，1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(E)-五烯(化合物9)，20(S)，1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(E)-五烯(化合物10)，1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(Z)-五烯(化合物11)，20(S)，1(S)，3(R)，26-三羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，22(E)，24(Z)-五烯(化合物12)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(4-甲基-5-乙基-5-羟基-1(E)，3(E)-庚二烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物13)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3-环丙基-1(E)，3-丁二烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物14)，1(S)，3(R)-二羟基-9，10-断胆甾-5(Z)，7(E)，10(19)，24-四烯-22-炔(化合物15)，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(5-甲基-5-羟基-1，3-己二炔基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物16)，1(S)，3(R)-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·T·宾德拉普，K·H·汗森，C·A·S·布雷丁，M·J·卡尔弗利，
申请(专利权)人：利奥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：