氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种氨基苯并[d]氮杂

Aminobenzo[d]aza*quinazoline derivatives and their preparation methods and Applications

The invention discloses an amino benzo [d] aza.

【技术实现步骤摘要】
氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用(一)
本专利技术涉及一种氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物及其制备方法，以及所述化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。(二)
技术介绍
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib)，它们都属于喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem2013,8,136-148；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。(三)
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的新型喹唑啉类化合物—氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，该类化合物在一定剂量下对人乳腺癌细胞株MCF-7、人肺癌细胞株A-549均具有显著的抑制率；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：第一方面，本专利技术提供了一种式(Ⅰ)所示的氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物，第二方面，本专利技术提供一种式(Ⅰ)所示的氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法，所述的方法为：(1)将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合，在有机溶剂A中，于碱性催化剂B的作用下，25～120℃进行反应(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)，优选40～100℃反应0.5～12h)，反应完全后，将反应液分离纯化，制得式(Ⅳ)所示化合物；所述有机溶剂A选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱性催化剂B选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠(优选吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶)；(2)将步骤(1)所得式(Ⅳ)所示的化合物溶解在有机溶剂D中,于还原剂E作用下，在25～100℃反应完全(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)，优选40～80℃反应0.5～12h)，反应液过滤，滤液减压浓缩后的浓缩物干燥(优选25℃真空干燥)，制得所述式(Ⅰ)所示的化合物；所述有机溶剂D为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述还原剂E为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼；所述铁粉/浓盐酸是指铁粉与浓盐酸任意比例的混合、铁粉/醋酸是指铁粉与醋酸任意比例的混合，所述钯碳/甲酸铵是指钯碳与甲酸铵任意比例的混合，所述钯碳/水合肼是钯碳与水合肼任意比例的混合物。进一步，步骤(1)中，所述式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅱ)所示化合物、碱性催化剂B的投料物质的量之比为1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0。进一步，步骤(1)中，所述有机溶剂A的用量以式(Ⅲ)所示化合物的质量计为10～50mL/g。进一步，本专利技术步骤(1)中所述反应液分离纯化的方法为：反应完全后，将反应液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓缩物1.0～2.0倍重量的柱层析硅胶(优选300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：0.1～10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，收集含目标组分的流出液(优选以乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)为展开剂跟踪检测，收集目标组分，优选收集Rf值为0.5的组分)，减压浓缩，干燥(优选50℃干燥)，获得式(Ⅳ)所示的化合物；所述有机溶剂C为下列之一：乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。所述有机溶剂C用量以能够溶解残留物即可。进一步，步骤(2)中，所述的还原剂E为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸，式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0﹕1.0～3.0﹕0.2～1.0。本专利技术中，浓盐酸质量浓度为36％～38％，醋酸采用冰醋酸。进一步，步骤(2)中，所述的还原剂E为钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼，式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0﹕0.1～0.5﹕1.0～3.0。本专利技术中适用的钯碳中钯的质量负载量为2～10％，优选5％，水合肼质量浓度为40～80％，优选80％。进一步，步骤(2)中，所述有机溶剂D的用量以式(Ⅳ)所示的化合物的质量计为10～50mL/g。本专利技术所述有机溶剂A、C和D均为有机溶剂，为了便于区分不同步骤所用有机溶剂不同而命名，字母本身没有含义。第三方面，本专利技术还提供了一种式(Ⅰ)所示氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用，特别是在制备预防或治疗人乳腺癌药物中的应用。优选地，所述药物为具有抑制人乳腺癌细胞株MCF-7活性的药物。本专利技术所述氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物对人乳腺癌细胞株MCF-7具有显著的抑制作用。本专利技术所述氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物还对人肺癌细胞株A-549具有显著的抑制作用，可应用于制备预防或治疗人肺癌的药物。本专利技术的有益效果主要体现在：(1)提供了一种新型的、具有很好的抗癌(尤其是人乳腺癌或人肺癌)活性的喹唑啉类化合物，有望应用于制备预防或治疗人乳腺癌或人肺癌的药物中；(2)本专利技术提供的氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物(Ⅰ)的制备方法，简单易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于实用。(四)具体实施方式本专利技术结合具体实施例作进一步的说明，以下的实施例是说明本专利技术的，而不是以任何方式限制本专利技术。化合物(Ⅱ)的制备参照文献(Weinstock,J.etal.J.Med.Chem.,1986，29(11),2315-2325)的方法制备得到。4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)的制备参照文献(Fernandes,C.etal.Bioorg.Med.Chem.,2007,15(12),3974-3980)的方法制备得到。本专利技术实施例使用的钯碳(Pd/C)型号D5H5A，购于陕西瑞科新材料股份有限公司。实施例1：硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)的制备依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和2.39克(6.87mmol)化合物(Ⅱ)，3.62克(45.76mmol)吡啶，12毫升氯仿加入50毫升的反应瓶中，加热至40℃，TLC跟踪检测(展开剂为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ⅰ)所示的氨基苯并[d]氮杂

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)所示的氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物：2.一种如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于所述的方法为：(1)将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合，在有机溶剂A中，于碱性催化剂B的作用下，25～120℃进行反应，反应完全后，将反应液分离纯化，制得式(Ⅳ)所示化合物；所述有机溶剂A选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱性催化剂B选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；(2)将步骤(1)所得式(Ⅳ)所示的化合物溶解在有机溶剂D中,于还原剂E作用下，在25～100℃反应完全，反应液过滤，滤液减压浓缩后的浓缩物干燥，制得所述式(Ⅰ)所示的化合物；所述有机溶剂D为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述还原剂E为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼；所述铁粉/浓盐酸是指铁粉与浓盐酸任意比例的混合、铁粉/醋酸是指铁粉与醋酸任意比例的混合，所述钯碳/甲酸铵是指钯碳与甲酸铵任意比例的混合，所述钯碳/水合肼是钯碳与水合肼任意比例的混合物；3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅱ)所示化合物、碱性催化剂B的投料物质的量之比为1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶国武，王保利，胡成海，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33