一种丙克拉莫中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种丙克拉莫中间体的合成方法，将N‑叔丁氧羰基‑哌啶‑3‑羧酸与N‑羟基邻苯二甲酰亚胺经缩合反应制得（N‑叔丁氧羰基‑哌啶)‑3‑甲酰基‑(N‑羟基邻苯二甲酰亚胺)脂；（N‑叔丁氧羰基‑哌啶)‑3‑甲酰基‑(N‑羟基邻苯二甲酰亚胺)脂再与二‑(3‑甲氧基苯基）锌经根岸偶联反应制得丙克拉莫中间体。所述合成方法相对于现有技术合成方法简单易行，使用低毒的廉价金属催化剂，反应中无需加入额外配体，成本较低，收率较好，适合大工业化生产。

A Method for the Synthesis of Acrylamide Intermediates

The present invention discloses a synthetic method for an intermediate of propClamolamo, which synthesizes N tert butbutoxycarbonyl pipiperidine 3 carboxylic acid and N hydroxhydroxy phphphphphthaimiimiimiimiimiimiimide via condcondcondcondensation reaction to prepare (N 8209 tertbutbutoxycarbocarbonyl 8209 pipipipipipipipiperidine) 3 3 formyl 8209 formyl (N hydroxhydroxhydroxhydroxy phphphphphphphphphphphthaimiimiimiimiimiimiimiimiimiimiimiimiimiimiimiimiimiimiimiimi) lipid;; (N 9; Hydroxyphthalimide) Lipid and Di The intermediate of proclamol was synthesized by root-shore coupling reaction of (3_methoxyphenyl) zinc. Compared with the existing synthesis method, the method is simple and feasible, uses low toxicity and cheap metal catalyst, does not need to add additional ligands in the reaction, has lower cost and better yield, and is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种丙克拉莫中间体的合成方法
本专利技术涉及生物医药
，更具体地，涉及一种丙克拉莫中间体的合成方法。
技术介绍
丙克拉莫(通用名：3-PPP，商品名：Preclamol)，化学名为N-正丁基-3-(3-羟基苯酚)哌啶。丙克拉莫的分子量：219.33；CAS登记号：75240-91-4；丙克拉莫由阿斯利康研发。丙克拉莫是一种抗帕金森，抗抑郁药，是多巴胺受体部分激动剂，具有选择性刺激多巴胺自身受体，在突触后部位有功能性激动作用。对其它单胺递质或其它受体，如D1、5-HT1A和5-HT2很少亲合力。现有技术中(JMedChem,1981,24,1475-82；JRNethChemS℃1981,100,333-336；Chem.Commun.,2013,49,9425—9427；Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,7644-7647；J.Am.Chem.S℃.2015,137,13760-13763；Chem.Eur.J.2015,21,12797–12803；TetrahedronLett.2017,58,606-609.)，丙克拉莫中间体的合成工艺往往比较复杂，存在原料，催化剂为Pd，Ir等贵金属催化剂，同时所用配体昂贵，合成成本较高，以及收率低和质量差等缺陷，无法适合工业化大生产。因此，需要开发一种合成成本低且收率较高、质量较好的丙克拉莫中间体合成方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有丙克拉莫中间体合成工艺的缺陷和不足，提供一种新的丙克拉莫中间体合成方法。相对于现有技术，本专利技术的丙克拉莫中间体合成方法简单易行，成本较低，收率较高，适合大工业化生产。本专利技术的目的是提供一种丙克拉莫中间体合成方法。本专利技术的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：一种丙克拉莫中间体合成方法，是将N-叔丁氧羰基-哌啶-3-羧酸(化合物2)与N-羟基邻苯二甲酰亚胺(化合物3)经缩合反应得到的浓缩粗产物直接与二-(3-甲氧基苯基)锌(化合物5)经根岸偶联反应制得丙克拉莫中间体。优选地，是将浓缩粗产物经提纯后得到(N-叔丁氧羰基-哌啶)-3-甲酰基-(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)脂(化合物4)，再与二-(3-甲氧基苯基)锌经根岸偶联反应制得丙克拉莫中间体。具体包括如下步骤：S1.将N-叔丁氧羰基-哌啶-3-羧酸(化合物2)与N-羟基邻苯二甲酰亚胺(化合物3)经缩合反应制得(N-叔丁氧羰基-哌啶)-3-甲酰基-(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)脂(化合物4)；S2.将(N-叔丁氧羰基-哌啶)-3-甲酰基-(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)脂(化合物4)与二-(3-甲氧基苯基)锌(化合物5)经根岸偶联反应制得丙克拉莫中间体(化合物1)。其化学反应方程式如下所示：优选地，所述缩合反应的溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷中的一种或几种(优选无水二氯甲烷)。优选地，所述缩合反应的反应温度为0～50℃(优选为20～40℃)，反应时间为(4h)。优选地，化合物2与化合物3的摩尔比例为1.0：1.0～1.5(优选为1.0：1.1)。优选地，所述缩合反应的缩合剂为N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)，N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)中的任意一种(优选为N,N-二异丙基碳二亚胺)。优选地，化合物2和缩合剂的摩尔比为1.0：1.0～1.5(优选1：1.2)。优选地，所述缩合反应中用到的催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，化合物2与催化剂的摩尔比例为10：1～10。优选地，所述化合物4与化合物5的反应溶剂为无水四氢呋喃(THF)，无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，无水N-甲基吡咯烷酮(NMP)，无水1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)嘧啶酮(DMPU)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中的一种或几种(优选为N，N-二甲基甲酰胺)，反应中反应溶剂相对化合物2的浓度为0.2～1.0M(优选0.4M)；优选地，反应中化合物2、化合物3和化合物5的摩尔比例为1：1.0～1.5：2.0～5.0(优选1.0：1.1：3.0～4.0)。优选，所述根岸偶联反应的反应温度为0～50℃(优选20～35℃)，反应时间为(15h)；优选地，所述根岸偶联反应的催化剂为Mn(CO)5Br，Mn(OAc)2，Mn(NO3)2，Mn(OTf)2，MnI2，MnBr2，MnBr2·4H2O，MnCl2·4H2O，Mn(OAc)2·4H2O，Mn(OAc)2，MnF2，MnSO4·H2O，Mn(acac)2，Mn(acac)3，Fe2(CO)9，FeCl3·6H2O，FeCl2，FeCl3，FeBr2，FeF2，Fe(acac)2，Fe(acac)3，Fe(NO3)2，Fe2(SO4)3，Fe(OAc)2，C℃l2·6H2O，C℃l2，CoBr2，CoI2，Co(acac)2，Co(acac)3，Co(NO3)2，Co(PO4)2，Co(SO4)2，Co(OAc)2，Co(OAc)2·xH2O，Co(CO2)2，Co(ClO4)2·6H2O，Co(SO3NH2)2，C℃l(PPh)3，NiCl2·6H2O，NiCl2，Ni(PPh3)2Cl2，NiCl2·DME，NiCl2，NiBr2，NiI2，Ni(acac)2，Ni(NO3)2，Ni(PO4)2，Ni(SO4)2，Ni(OAc)2，Ni(COD)2，CuTc，CuI，CuBr，CuBr·SMe2，CuCl2·2H2O，CuCl2，Cu(OTf)2，CuBr2，CuI2，Cu(acac)2，Cu(NO3)2，Cu(PO4)2，Cu(SO4)2，Cu(OAc)2中的一种或几种(优选为CoBr2)。优选地，反应中化合物2与根岸偶联反应催化剂的摩尔比例为100：1～50(优选100：5～20)。本专利技术还请求保护上述任一项所述合成方法得到的丙克拉莫中间体，其化合结构式如式(I)所示：所述丙克拉莫中间体可用来制备丙克拉莫，因此所述丙克拉莫中间体在制备丙克拉莫中的应用也在本专利技术保护范围内。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供了一种新的丙克拉莫中间体合成方法，可直接使用一锅法合成，无需纯化中间的反应产物，所述方法相对于现有技术中丙克拉莫中间体合成步骤多，合成工艺复杂，成本高，本专利技术合成方法简单易行，使用低毒的廉价金属催化剂，反应中无需加入额外配体，成本较低，收率较好，适合大工业化生产。具体实施方式以下结合具体实施例来进一步说明本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、方法和设备为本
常规试剂、方法和设备。除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。本专利技术丙克拉莫中间体的合成工艺如下反应方程式所示：实施例11、化合物4的制备在室温条件下往100mL圆底烧瓶加入2.3g(10mmol)化合物2(N-叔丁氧羰基-哌啶-3-羧酸)、1.6g(10mmol)化合物3(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)和4-二甲氨基吡啶0.12g(1.0mmol)，加入50mL无水二氯甲烷，搅拌，加入N,N-二异丙基碳二亚胺1.4g(11mmol)，室温搅拌3h，TLC检测反应完成后，将反应液过滤后浓缩，柱层析本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丙克拉莫中间体的合成方法，其特征在于，将N‑叔丁氧羰基‑哌啶‑3‑羧酸与N‑羟基邻苯二甲酰亚胺经缩合反应得到的浓缩粗产物直接与二‑(3‑甲氧基苯基）锌经根岸偶联反应制得丙克拉莫中间体。

【技术特征摘要】
1.一种丙克拉莫中间体的合成方法，其特征在于，将N-叔丁氧羰基-哌啶-3-羧酸与N-羟基邻苯二甲酰亚胺经缩合反应得到的浓缩粗产物直接与二-(3-甲氧基苯基）锌经根岸偶联反应制得丙克拉莫中间体。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，浓缩粗产物经提纯后得到（N-叔丁氧羰基-哌啶)-3-甲酰基-(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)脂，再与二-(3-甲氧基苯基）锌经根岸偶联反应制得丙克拉莫中间体。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述缩合反应的反应温度为为0～50℃，反应时间为（3h）。4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，N-叔丁氧羰基-哌啶-3-羧酸与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比例为1.0：1.0～1.5。5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王洪根，刘许歌，李清江，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44