一种单葡萄糖醛酸甘草次酸的化学合成方法技术

本发明专利技术公开一种单葡萄糖醛酸甘草次酸的化学合成方法，属于有机合成、药物化学和食品科学领域。以来源丰富、价格低廉的甘草次酸为起始原料，通过对羧基成苄酯，C3羟基与全苯甲酰化的葡萄糖醛酸甲酯糖基给体成苷，再分别脱去甲基、苯甲酰基和苄基共5步反应，简便易行地合成了单葡萄糖醛酸甘草次酸。本发明专利技术所用原料和试剂价格便宜，反应条件温和，操作简单，收率理想，为单葡萄糖醛酸甘草次酸的制备提供了可行的化学合成方法。

【技术实现步骤摘要】
一种单葡萄糖醛酸甘草次酸的化学合成方法
本专利技术涉及有机合成、药物化学和食品科学领域，目的是提供一种高效、可大量制备单葡萄糖醛酸甘草次酸的化学合成方法。
技术介绍
甘草是一味应用极为广泛的中药材。甘草酸(Glycyrrhizin，GL)作为甘草中的主要生物活性物质，具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗过敏、降血脂等多方面的作用。同时，它还是一种甜味剂，其甜度约为蔗糖的170倍。单葡萄糖醛酸甘草次酸(glycyrrtinicacid3-O-mono-β-D-glucuronide,GAMG)是甘草酸经水解失去外端葡萄糖醛酸所得的产物。两者具有相似的生物活性，GAMG在抗炎和抗过敏活性上等同或优于GL，具有溶解性好、毒性低等特点。此外，GAMG是一种新型的甜味剂，其甜度是GL的5倍，是蔗糖的1000多倍。因此，GAMG在医药及食品工业上具有广阔的应用前景。目前，制备GAMG的方法主要采用部分水解GL的糖苷键得到，但由于水解程度不易控制而会产生大量的苷元物质甘草次酸(Glycyrrhetinicacid，GA)。Amin等人报导了经由β-葡萄糖醛酸苷酶水解GL得到GAMG的方法(H.A.S.Amin,H.A.El-Menoufy,A.A.El-Mehalawy,etal.J.Mol.Catal.B-Enzym2011,69,54)，通过对培养物生产条件以及反应条件进行优化，以指导水解生成GAMG为主并尽量使GA的生成最小化，在最佳条件下，GAMG产量(51.5％)比GA产量(26.8％)高约2倍。江苏汉邦科技有限公司的中国专利(CN201210426829.9)报道了GL经盐酸水解得到GAMG粗品，再通过半制备型高效液相色谱仪进一步纯化后得到高纯度GAMG的制备方法，但未提及GAMG的收率。上述方法尽管切实可行，但是在制备GAMG过程中，提取操作复杂，同时水解生成GA不可避免，不仅分离纯化困难，而且难以大量制备。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种化学合成单葡萄糖醛酸甘草次酸的简便方法。本专利技术提供的GAMG的化学合成方法，是以价廉易得的GA为起始原料，通过5步反应，以较高收率实现高纯度GAMG的制备。本专利技术同时也为其他葡萄糖醛酸类皂苷的合成提供了可行的方法。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：以葡萄糖醛酸内酯为起始原料，经过开内酯环，苯甲酰化，糖的端基溴代，端基水解，端基三氯乙酰亚胺酯化反应，得到全苯甲酰化的葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯(I)。以甘草次酸(GA，CAS471-53-4)为起始原料，保护其C30位羧基得到卞酯化合物(II)，与(I)反应得到3-O-糖苷化合物(III)，脱去甲基和三个苯甲酰基得到化合物(IV)，最后脱去苄基得到目标产物GAMG。具体步骤是：(1)全苯甲酰化的葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯(I)的制备：葡萄糖醛酸内酯的甲醇溶液在碱的作用下水解开环，在-10～0℃下与苯甲酰氯反应，所得产物在氢溴酸-醋酸中发生端基碳上的溴代，进而水解，最后与三氯乙腈在DBU的作用下生成结构式为(I)的糖基给体化合物。其中，所述的碱为甲醇钠或氢氧化钠或氢氧化钾的一种。优选碱为甲醇钠。(2)甘草次酸苄酯(II)的制备：在含有相转移催化剂的混合溶剂体系中，一定碱性条件下，控制温度不高于50℃，甘草次酸与溴苄反应生成苄酯，得到结构式为(II)的化合物。其中，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵的一种。优选相转移催化剂为四丁基溴化铵。其中，所述的混合溶剂体系有二氯甲烷-水、氯仿-水、四氢呋喃-水、丙酮-水，所述体积比为15：1～5：1。优选混合溶剂体系为二氯甲烷-水，优选体积比为15：1。其中，所述的碱为碳酸钾或碳酸钠的一种。优选碱为碳酸钾。(3)皂苷化合物(III)的制备：化合物(II)与糖基给体(I)，在-78～0℃下，经路易斯酸催化，发生成苷反应，得到结构为(III)的化合物。其中，所述的路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯或三氟化硼的一种。优选路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯。(4)皂苷化合物(IV)的制备：化合物(III)在碱性条件下脱去甲基和三个苯甲酰基后，得到结构为(IV)的化合物。其中，所述的碱为甲醇钠或氢氧化钠或氢氧化钾的一种或两种。优选碱为氢氧化钾和甲醇钠。(5)GAMG的制备：化合物(IV)溶于有机溶剂中，在25～80℃下，与氢气在钯碳催化下反应，脱去苄基得到目标化合物GAMG。其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇和乙醇中的一种或一种以上的混合溶剂。优选有机溶剂为乙酸乙酯。本专利技术的技术效果是：建立了一种单葡萄糖醛酸甘草次酸的简便制备方法，收率达到40.3％～55.5％(以GA计算)。具体实施方式通过以下具体实施方式的描述，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的方法描述；凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1全苯甲酰化葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯(I)的合成室温下避光，将葡萄糖醛酸内酯10.0g溶于70mL甲醇中，加入1M的甲醇钠/甲醇溶液2.4mL，搅拌反应5小时，加入适量冰醋酸，调至中性，减压浓缩得棕色粘稠液体，溶于70mL吡啶中，冰浴条件下滴加50mL苯甲酰氯，反应5h，待溶液澄清后，加入200mL水搅拌20min，用二氯甲烷萃取3次，有机层水洗3次，稀盐酸调pH至5-6，饱和碳酸氢钠洗至中性，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除部分溶剂，冰浴下滴加80mLHBr/AcOH溶液，反应5h，加入200mL水，搅拌20min，用二氯甲烷萃取3次，有机层水洗3次，饱和碳酸氢钠洗至中性，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，残余物溶于丙酮-水中(10mL/2mL)，室温搅拌24h。减压蒸除丙酮，加入二氯甲烷萃取3次，合并有机层饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥。减压蒸除二氯甲烷，残余物溶于干燥的20mL二氯甲烷中，加入三氯乙腈(0.95mL)和DBU(0.04mL)，冰浴搅拌3h。反应液浓缩，以石油醚：乙酸乙酯(5:1)柱层析，分离得到结构式为(I)的化合物，产率为84.0％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.97(d,J＝7.2Hz,2H),7.95(d,J＝7.2Hz,2H),7.89(d,J＝7.2Hz,2H),7.56–7.50(m,2H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.32(t,J＝7.8Hz,2H),6.91(d,J＝3.6Hz,1H),6.29(t,J＝9.9Hz,1H),5.76(t,J＝9.9Hz,1H),5.64(dd,J＝10.1,3.6Hz,1H),4.77(d,J＝10.1Hz,1H),3.69(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ167.36,165.64,165.42,160.41,133.76,133.75,133.58,130.05,129.91,128.86,128.71,128.64,128.61,128.57,128.56,92.99,71.08,70.34,69.76,69.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种单葡萄糖醛酸甘草次酸的化学合成方法，其特征在于，以葡萄糖醛酸内酯为起始原料，经过开内酯环，苯甲酰化，糖的端基溴代，端基水解，端基三氯乙酰亚胺酯化反应，得到全苯甲酰化的葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯(I)；以甘草次酸为起始原料，保护其C30位羧基得到卞酯化合物(II)，与(I)反应得到3‑O‑糖苷化合物(III)，脱去甲基和三个苯甲酰基得到化合物(IV)，最后脱去苄基得到目标产物单葡萄糖醛酸甘草次酸；

【技术特征摘要】
1.一种单葡萄糖醛酸甘草次酸的化学合成方法，其特征在于，以葡萄糖醛酸内酯为起始原料，经过开内酯环，苯甲酰化，糖的端基溴代，端基水解，端基三氯乙酰亚胺酯化反应，得到全苯甲酰化的葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯(I)；以甘草次酸为起始原料，保护其C30位羧基得到卞酯化合物(II)，与(I)反应得到3-O-糖苷化合物(III)，脱去甲基和三个苯甲酰基得到化合物(IV)，最后脱去苄基得到目标产物单葡萄糖醛酸甘草次酸；2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)全苯甲酰化的葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亚胺酯(I)的制备：葡萄糖醛酸内酯在碱性条件下水解开环，与苯甲酰氯反应，再在氢溴酸-醋酸中发生端基碳上的溴代，进而水解，最后与三氯乙腈在碱性条件下生成得到结构式为(I)的糖基给体化合物；(2)甘草次酸苄酯(II)的制备：在含有相转移催化剂的混合溶剂体系中，碱性条件下，甘草次酸与溴苄反应生成苄酯，得到结构式为(II)的化合物；(3)皂苷化合物(III)的制备：化合物(II)与糖基给体(I)经路易斯酸催化，发生成苷反应，得到结构为(III)的化合物；(4)皂苷化合物(IV)的制备：化合物(III)在碱性条件下脱去甲基和三个苯甲酰基后，得到结构为...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洋，程卯生，李慧宁，汪志鹏，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21