替诺福韦双-L-氨基酸酯及其制备方法技术

本发明专利技术涉及式(I)所示替诺福韦双‑L‑氨基酸酯类化合物，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗乙肝药物组合物。更具体地讲，本发明专利技术涉及一类9‑[2‑(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双‑L‑氨基酸酯类化合物，其中，R代表异丙基、异丁基、仲丁基或苄基；X代表氧或硫；n代表1‑3。

【技术实现步骤摘要】
替诺福韦双-L-氨基酸酯及其制备方法
本专利技术属于医药化学领域，涉及具有抗乙肝病毒(HBV)活性的替诺福韦双-L-氨基酸酯类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗乙肝药物组合物；更具体地说，本专利技术涉及9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-氨基酸酯类化合物及9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代氨基酸酯类化合物。
技术介绍
核苷类化合物是一类重要的临床抗病毒(HIV，HBV,HCV,流感病毒，疱疹病毒等)药物，但其耐药性逐年增大，已成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。与环状核苷类逆转录酶抑制剂相比，非环核苷药物替诺福韦[(R)-PMPA]在防治病毒耐药性问题上具有显著优势。例如，替诺福韦可有效对付环状核苷类药物的耐药病毒株，而本身耐药发生率很低，且毒性相对较小，可用于治疗同时感染HIV-1和HBV的患者。但由于替诺福韦结构中膦酸酯基带负电荷，极性太强，生物膜透过性差，导致其口服生物利用度很低，同时替诺福韦也存在明显的肾毒性，使其临床使用受到很大限制。美国吉利德公司开发的替诺福韦的双酯性前药-替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐(TDF)其生物利用度得到改善，于2001年被美国FDA批准上市。TDF疗效确切，适用性好，剂量合适，已成为多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物，TDF及其复方制剂也是目前销售额最大的抗艾滋病药物。令人兴奋的是，在大量临床试验的基础上，欧盟和美国FDA分别于2008年4月和8约批准TDF用于治疗乙型肝炎(乙肝)，并被业内誉为最好的抗乙肝药物之一，其销售额显著增大。作为前药，TDF本身没有抗病毒活性，必须游离出原药才能发挥药效，但部分药物在吸收进入血液前即被水解。此外，释放出的原药同样由于膜透过性差而迅速排出体外，难以在感染部位保持足够的药物浓度，致使其人体生物利用度也仅为28％左右。因此，对替诺福韦进行科学的结构修饰以增强抗病毒活性、提高人体生物利用度，进一步发挥其抗病毒临床疗效仍具有重要价值。为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本专利技术人进行了广泛的研究，向替诺福韦膦酸结构片段上引入L-氨基酸，设计合成了一系列替诺福韦双-L-氨基酸酯类化合物，并测定了它们的体外抗HBV活性。最终发现，不同于以往文献报道的9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-氨基酸酯类化合物具有意想不到的强抗HBV活性，与替诺福韦和替诺福韦酯相比，具有更加优越的抗HBV活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类由通式(I)表示的替诺福韦双-L-氨基酸酯类化合物或其药用盐，其中：R代表异丙基、异丁基、仲丁基或苄基；X代表氧或硫；n代表1-3。本专利技术的式(I)化合物在药学上可接受的非毒性的药用盐，包括与无机酸，如盐酸、硫酸形成的盐，与有机酸，如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸甲磺酸、对甲苯磺酸形成的盐。优选的本专利技术药用盐为盐酸盐、富马酸盐、苹果酸盐。优选的，本专利技术具体包括以下化合物：9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-缬氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-缬氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-亮氨酸丙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-异亮氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-异亮氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-苯丙氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-苯丙氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-苯丙氨酸丙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代缬氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代缬氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代亮氨酸丙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代异亮氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代亮异氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代苯丙氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代苯丙氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代苯丙氨酸丙酯。进一步优选的，本专利技术的化合物为：9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-缬氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-缬氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-苯丙氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-苯丙氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代缬氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代缬氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代苯丙氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代苯丙氨酸乙酯；本专利技术的另一个目的在于提供式(I)化合物或其药用盐的制备方法。反应路线如下所示：在反应路线1中，X、n、R如前述的定义。Y代表氯或溴。在偶极非质子溶剂中加入缚酸剂，使式(II)化合物与式(III)化合物发生缩合反应，所生成的中间体式(IV)化合物无需分离，直接用三氟乙酸或氯化氢脱去Boc保护基，即得到式(I)化合物。优选的，本专利技术的制备方法，包括以下步骤：在偶极非质子溶剂中加入缚酸剂，将式(Ⅱ)化合物与式(III)化合物加入到上述溶剂中进行缩合反应，用过量的式(III)化合物来满足反应需要，在-5℃～100℃，有或无压力条件下搅拌反应2.5～30小时，所生成的中间体式(IV)化合物无需分离，直接用三氟乙酸或氯化氢脱去Boc保护基，得到式(I)化合物，其中，所述的偶极非质子溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；所述的缚酸剂选自：三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或N,N/-二环己基-4-吗啉脒。在本专利技术中用作起始物的式(II)化合物为已知化合物,国内有商品供应。式(III)化合物也为已知化合物,并参考现有出版物中已知的方法可容易地制得，例如HaradaN等，Syn.Comm.,1994,24(6)：767；傅晓钟等，药学学报，2008，43(5)：495。本专利技术的另一个目的在于提供式(I)所示化合物或其药用盐在制备治疗乙肝的药物中的应用。本专利技术的另一个目的在于以式(I)所示化合物或其药用盐为活性成分的药物组合物。本专利技术的药物组合物中，式(I)所示化合物或其药用盐的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。本专利技术的药物组合物以适合药用的制剂形式存在。本专利技术的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型。优选的，药用的制剂为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、散剂。本专利技术的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的本专利技术化合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。本专利技术的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型。优选的，本专利技术的药用剂型选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉针剂、注射剂。在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和软膏形式的固体或半固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物或其药用盐，

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其药用盐，其中：R代表异丙基、异丁基、仲丁基或苄基；X代表氧或硫；n代表1-3。2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其特征在于，其化合物为：9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-缬氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-缬氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-亮氨酸丙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-异亮氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-异亮氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-苯丙氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-苯丙氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-苯丙氨酸丙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代缬氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代缬氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代亮氨酸丙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代异亮氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代异亮氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代苯丙氨酸甲酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代苯丙氨酸乙酯；9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤双-L-硫代苯丙氨酸丙酯。3.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明亮，李玉环，郭慧元，李宵宁，汪阿鹏，吕凯，刘洪涛，魏增泉，陈仕洪，
申请(专利权)人：浙江司太立制药股份有限公司，中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：浙江,33