二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种二氢嘧啶‑磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明专利技术还涉及含有式I结构化合物的制备方法，药物组合物以及提供上述化合物在制备抗HBV药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于医药
，具体涉及二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物及其制备方法与制药用途。
技术介绍
乙型病毒性肝炎(viralhepatitistypeB)，简称乙肝(HepatitisB)，是由乙型肝炎病毒(HBV)所致的重大传染性疾病，长期发展可导致急慢性病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)。目前用于预防和治疗慢性乙型肝炎(CHB)的药物主要有疫苗、干扰素、免疫调节药以及DNA聚合酶抑制剂。但是它们存在耐药性、副作用、停药后反弹和不能彻底的清除乙肝病毒等缺点，因此研发新一代安全、高效、低毒和抗耐药性的非核苷类乙肝病毒抑制剂具有重要的科学意义。核心蛋白是HBV核壳体组成的主要结构蛋白，在病毒进化过程中相对保守，并且核心蛋白的组装在乙肝病毒生命周期中发挥着重要作用。然而，目前还没有相关靶点的药物上市。针对目前进入临床候选药物肝毒性强、水溶性差以及代谢稳定性差的缺点，通过核心蛋白与配体的晶体复合物结构，进行了基于靶点的合理药物设计，设计合成了一类新颖的二氢嘧啶-磺酰胺化合物，此类化合物在现有技术中未见相关报道。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物及其制备方法，本专利技术还提供了上述化合物作为非核苷类HBV抑制剂的活性筛选结果及其应用。本专利技术的技术方案如下：一、二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物本专利技术涉及的二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物，具有如下通式I所示的结构：其中，R为含1-3个碳原子的烷基、苯环、被甲基、硝基、氟、甲氧基或氰基取代的苯环、不含取代基的杂环。根据本专利技术优选的，通式I中，R为甲基、乙基、丙基、环丙烷、苯环、被甲基、硝基、氟、甲氧基或氰基取代的苯环、噻吩环、吡啶环、萘环。进一步优选的，二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物是具有下列结构的化合物之一：表1二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物结构式二、二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物的制备方法二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物的制备方法，步骤包括：首先以2-噻唑甲脒盐酸盐、2-溴-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯为起始原料，通过“一锅法”环合得到关键中间体2，在四氯化碳溶液中，中间体2与N-溴代丁二酰亚胺发生溴代反应得到重要中间体3，再与叠氮化钠进行取代反应得到中间体4，中间体4在四氢呋喃与水的混合溶剂中与三苯基膦发生施陶丁格反应得到中间体5，最后，中间体5与含不同取代基的磺酰氯缩合得到目标化合物I；合成路线如下：试剂及条件:(i)2-溴-4-氟苯甲醛，乙酰乙酸乙酯，醋酸钠，乙醇，80℃；(ii)N-溴代丁二酰亚胺，四氯化碳，50℃；(iii)叠氮化钠，丙酮，25℃；(iv)三苯基膦，四氢呋喃，水，25℃；(v)含不同取代基的磺酰氯，二氯甲烷，三乙胺，25℃；其中，R同上述通式I中所述；所述的含不同取代基的磺酰氯为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙基磺酰氯、环丙烷磺酰氯、2-噻吩磺酰氯、3-吡啶磺酰氯、苯磺酰氯、2-甲基苯磺酰氯、3-甲基苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、4-氰基苯磺酰氯、均三甲基苯磺酰氯、2-萘磺酰氯。根据本专利技术优选的，本专利技术所述的二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物的制备方法，具体制备步骤如下：(1)将2-噻唑甲脒盐酸盐3.05mmol溶于50mL无水乙醇中，下依次加入2-溴-4-氟苯甲醛4.60mmol，乙酰乙酸乙酯4.60mmol，醋酸钠6.13mmol，80℃回流反应6h；反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去无水乙醇，加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶获得化合物2；(2)将中间体21.17mmol溶于50mL四氯化碳中，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺1.24mmol，50℃加热反应2h；反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去四氯化碳，加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶获得化合物3；(3)将中间体31.00mmol溶于45mL丙酮中，加入NaN32.00mmol，室温搅拌反应过夜；反应结束后，旋蒸除去四氯化碳，加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥；浓缩，重结晶获得化合物4；(4)将中间体40.80mmol溶于30mL四氢呋喃和10mL水的混合溶剂中，加入0.80mmol三苯基膦，35℃加热反应4h；反应结束后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶获得化合物5；(5)将中间体50.23mmol溶于10mL二氯甲烷中，加入0.46mmol取代磺酰氯，0.46mmol三乙胺，室温搅拌反应5h；反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶获得化合物I。本专利技术所述的室温为20-25℃。三、二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物的应用本专利技术公开了二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物抗HBV活性筛选结果及其作为抗HBV抑制剂的应用。通过实验证明本专利技术的二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物可作为经典的HBV非核苷类抑制剂应用。如表2所示，对所合成的目标化合物I-(1～18)进行了体外抗HBV活性评价，通过CCK-8法测定了20μM药物浓度下细胞的死亡率；同时，通过PCR法测定了20μM药物浓度下抑制HBVDNA复制活性，选择先导化合物GLS4和上市药物拉米夫定为阳性对照，其中I-11和I-13表现了较好的抑制HBVDNA复制活性。如表3所示，根据初步筛选的结果，对初筛的目标化合物I-11和I-13进行进一步的体外抗HBV活性评价，通过CCK-8法测定了药物在不同浓度下的细胞毒性；通过PCR法测定了药物在不同浓度下抑制HBVDNA复制活性。选择先导化合物GLS4和上市药物拉米夫定为阳性对照，每个化合物设置五个浓度梯度(50μM、5μM、0.5μM、0.05μM和0.005μM)，分别计算出半数抑制浓度CC50、IC50和选择性系数SI。本专利技术的二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物是一类结构新颖的非核苷类HBV抑制剂，可作为抗HBV的先导化合物。本专利技术的二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物可作为非核苷类HBV抑制剂应用。具体地说，作为HBV抑制剂用来制备抗乙肝药物。一种抗HBV药物组合物，包括本专利技术的二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。本专利技术公开了二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物、其制备方法、抗HBV活性筛选结果及其作为抗HBV抑制剂的首次应用。实验证明本专利技术的二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物可作为HBV抑制剂用于制备抗乙肝药物。具体实施方式通过下述实例有助于理解本专利技术，但是不能限制本专利技术的内容，在下列实例中，所有目标化合物的编号与表1相同。合成路线：试剂及条件:(i)2-溴-4-氟苯甲醛，乙酰乙酸乙酯，醋酸钠，乙醇，80℃；(ii)N-溴代丁二酰亚胺，四氯化碳，50℃；(iii)叠氮化钠，丙酮，25℃；(iv)三苯基膦，四氢呋喃，水，25℃；(v)含不同取代基的磺酰氯，二氯甲烷，三乙胺，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.二氢嘧啶‑磺酰胺类衍生物，其特征在于，是具有如下通式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物，其特征在于，是具有如下通式I所示的结构：其中，R为含1-3个碳原子的烷基、苯环、被甲基、硝基、氟、甲氧基或氰基取代的苯环、不含取代基的杂环。2.如权利要求1所述的二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物，其特征在于，通式I中，R为甲基、乙基、丙基、环丙烷、苯环、被甲基、硝基、氟、甲氧基或氰基取代的苯环、噻吩环、吡啶环、萘环。3.如权利要求2所述的二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物，其特征在于，是具有下列结构的化合物之一：4.如权利要求1或2所述的二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物的制备方法，步骤包括：首先以2-噻唑甲脒盐酸盐、2-溴-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯为起始原料，通过“一锅法”环合得到关键中间体2，在四氯化碳溶液中，中间体2与N-溴代丁二酰亚胺发生溴代反应得到重要中间体3，再与叠氮化钠进行取代反应得到中间体4，中间体4在四氢呋喃与水的混合溶剂中与三苯基膦发生施陶丁格反应得到中间体5，最后，中间体5与含不同取代基的磺酰氯缩合得到目标化合物I；合成路线如下：试剂及条件:(i)2-溴-4-氟苯甲醛，乙酰乙酸乙酯，醋酸钠，乙醇，80℃；(ii)N-溴代丁二酰亚胺，四氯化碳，50℃；(iii)叠氮化钠，丙酮，25℃；(iv)三苯基膦，四氢呋喃，水，25℃；(v)含不同取代基的磺酰氯，二氯甲烷，三乙胺，25℃；其中，R同权利要求1或2的通式I中所述；所述的含不同取代基的磺酰氯为：甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙基磺酰氯、环丙烷磺酰氯、2-噻吩磺酰氯、3-吡啶磺酰氯、苯磺酰氯、2-甲基苯磺酰氯、3-甲基苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、4-氰基苯磺酰氯、均三甲基苯磺酰氯、2-萘磺酰氯。5.如权利要求4所述的二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物的制备方法，步骤如下：(1)将2-噻唑甲脒盐酸盐3.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，俞霁，展鹏，贾海永，张硕，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37