本发明专利技术公开了一种碱基乙酸甘油醚酯分子，其化学合成方法及其在基因转运中的应用。该分子具有如式(I)所示的两亲性结构，即以碱基-1-乙酸为亲水性头部，通过碳酸酯键连接作为疏水性尾部的甘油脂肪醚，形成一个两亲性分子。其中Base基团为常见的天然嘌呤和嘧啶碱基，R基团为饱和或不饱和的脂肪族碳链。该化合物可以通过碱基-1-乙酸的活化衍生物与1,2-二脂肪醚甘油-3-醇反应制得，原料廉价，合成方法简单。该化合物可制备成脂质体等超分子结构，且没有明显的细胞毒性，其头部的碱基能够结合核酸，并运载核酸进入细胞膜，因而，该化合物具有成为新型非阳离子基因载体的潜力，在基因治疗领域将得到广泛应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种碱基乙酸甘油醚酯分子及其化学合成方法。本专利技术还涉及这类碱基乙酸甘油醚酯分子在基因转运领域的应用，这类分子结构在生物材料及基因治疗领域有潜在的应用前景。本专利技术属于新型生物材料领域，
技术介绍
基因治疗作为多种先天性及获得性疾病的潜在治疗手段，具有广阔的临床应用前景。核酸的分子量较大，不能主动跨过细胞膜。而且，核酸类药物的血清稳定性不好，容易被血清中的核酸酶降解；在整体给药后，核酸药物难以靶向性地在病患部位聚集。因此，寻找有效的药物输送系统以提高基因药物的稳定性、靶向性和透膜性是实现基因治疗临床应用的关键。已经用于基因跨膜转运的载体可以分为两类:病毒类载体和非病毒类载体。病毒类载体转染基因的效率较高。但是制备比较困难，并且可能导致机体细胞突变甚至癌变，毒副作用难以控制，所以并不适合作为药物载体。非病毒类载体大多为人工合成，虽然转染效率相对较差，但是种类繁多，结构性能可控，所以在基因运载中应用非常广泛。已经用作基因转运的非病毒类载体包括阳离子脂质体、阳离子聚合物、纳米粒子等(Chem.Rev.2009, 109，259 - 302)。阳离子脂质体是应用最为广泛的非病毒类基因载体。阳离子脂质体由两亲性分子组成。这类两亲性分子含有阳离子作为极性头部，以及脂肪族长链作为非极性的尾部。阳离子脂质体依靠正负电荷间的库仑力作用与核酸相结合，能够有效地包载核酸。但是由于细胞膜表面带有负电荷，而且血清 中也含有大量的电负性蛋白，所以阳离子脂质体具有较高的细胞毒性和血清毒性。另外，由于电性作用较强，阳离子脂质体与核酸结合比较紧密，跨膜后难以有效释放。(Biomaterials 2008, 29，3477-3496)为了避免阳离子化合物带来的这些问题，构建新型载体，利用另外的作用力代替电性作用，实现脂质体与核酸的结合就是一项比较重要的工作。近年来，利用氢键作用构建基因转运的载体正越来越受到青睐。Milani等(J.Am.Chem.Soc.2007, 129，11664-11665)构建了一种核苷酸磷脂分子，利用腺嘌呤核苷作为极性头部，在5’ -羟基位通过磷酸键连接脂肪酸甘油酯作为非极性的尾部。该核苷酸磷脂分子在水溶液中能够形成有序排列的双层膜状结构，通过氢键作用包裹聚尿嘧啶核酸链。Toth等(Chem.Commun.2010,46, 3140-3142)报道了一种以碱基作为头部，脂肪链作为尾部的新型分子，证实了其与核酸单链的氢键结合作用。Chabaud等(BioconjugateChem.2006, 17，466-472)报道了一类带有核苷结构的阳离子脂质体，具有较好的基因转运效果。作者认为产生这种效果是因为碱基与核酸之间的氢键作用。Moreau等(J.Am.Chem.Soc.2004, 126，7533-7539)人也报道了一系列中性核苷核苷磷脂分子，这类分子在水溶液中能形成凝胶结构，起到诱捕DNA的效果。虽然迄今为止，并没有人报道脂质体类载体可以不依靠静电相吸作用，仅仅依靠氢键将核酸转运至细胞膜内，但是对已该领域的研究正方兴未艾。
技术实现思路
本专利技术目的之一是提供一类碱基乙酸甘油醚酯分子；本专利技术目的之二是提供上述碱基乙酸甘油醚酯分子的化学合成方法；本专利技术目的之三是提供上述碱基乙酸甘油醚酯分子在基因治疗领域的应用。本专利技术上述目的是通过以下技术方案来实现的:一种碱基乙酸甘油醚酯分子，其具有如式⑴所示的两亲性结构，即以碱基-1-乙酸为极性头部，以1，2- 二烷氧基甘油醚为非极性尾部，两部分通过碳酸酯键连接，形成一个既具有亲水性也具有亲脂性的两亲性结构。权利要求1.一种碱基乙酸甘油醚酯分子，其特征在于具有如式(I)所示的两亲性结构，即以碱基-1-乙酸为极性头部，以1，2-二烷氧基甘油醚为非极性尾部，两部分通过碳酸酯键连接，形成一个既具有亲水性也具有亲脂性的两亲性结构:2.根据权利要求1所述的碱基乙酸甘油醚酯分子，其特征在于，其所含碱基，即式(I)中的Base基团，为天然嘌呤和嘧啶碱基，即腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶。3.根据权利要求1所述的碱基乙酸甘油醚酯分子，其特征在于，其所含脂肪长链，即式(I)中的R基团，为长度在8个碳到25个碳之间，饱和或不饱和的脂肪族碳链。4.一种制备如权利要求1至3任一项所述碱基乙酸甘油醚酯分子的化学合成方法，其特征在于，以如式(II)所示碱基-1-乙酸活化衍生物、如式(III)所示的1，2- 二脂肪醚甘油-3-醇原料，反应制得如权利要求1至3任一项中式(I)所示的碱基乙酸甘油醚酯分子。5.根据权利要求4所述的化学合成方法，其特征在于，使用的如式(II)所示的碱基-1-乙酸活化衍生物，其R’基团为氯或N-氧基-琥珀酰亚胺；使用的如式(III)所示的1，2- 二脂肪醚甘油-3-醇，其R基团为长度在8个碳到25个碳之间，饱和或不饱和的脂肪族碳链。6.根据权利要求4或5所述的化学合成方法，其特征在于，其包括以下步骤:(i)商业购买或者由简单原料制备如式(II)所示的碱基-1-乙酸活化衍生物、如式(III)所示的1，2- 二脂肪醚甘油-3-醇；(ii)用如式(II)所示的碱基-1-乙酸活化衍生物、如式(III)所示的1，2- 二脂肪醚甘油-3-醇在有机溶剂中反应,或者加入碱或酯缩合催化剂反应，得到如式⑴所示的目标产物。7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤(ii)所用有机溶剂选自乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷，二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，苯或其它非质子性溶剂中的一种或几种的混合。8.根据权利要求6或7所述的合成方法，其特征在于，步骤(ii)中加入4-二甲氨基吡啶，三乙胺，吡啶、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或几种作为添加剂，优选的，加入4-二甲氨基吡啶作为催化剂，加入吡啶或者三乙胺作为有机碱。9.权利要求1至3任一项所述的碱基乙酸甘油醚酯分子在制备具有超分子结构的物质中的应用，优选的，所述的超分子结构为脂质体。10.权利要求1至3任一项所述的碱基乙酸甘油醚酯分子在制备用于基因治疗的转染试剂中的应用。全文摘要本专利技术公开了一种碱基乙酸甘油醚酯分子，其化学合成方法及其在基因转运中的应用。该分子具有如式(I)所示的两亲性结构，即以碱基-1-乙酸为亲水性头部，通过碳酸酯键连接作为疏水性尾部的甘油脂肪醚，形成一个两亲性分子。其中Base基团为常见的天然嘌呤和嘧啶碱基，R基团为饱和或不饱和的脂肪族碳链。该化合物可以通过碱基-1-乙酸的活化衍生物与1,2-二脂肪醚甘油-3-醇反应制得，原料廉价，合成方法简单。该化合物可制备成脂质体等超分子结构，且没有明显的细胞毒性，其头部的碱基能够结合核酸，并运载核酸进入细胞膜，因而，该化合物具有成为新型非阳离子基因载体的潜力，在基因治疗领域将得到广泛应用。文档编号C07D473/30GK103242243SQ20131000650公开日2013年8月14日 申请日期2013年1月8日 优先权日2013年1月8日专利技术者杨振军, 潘德林, 李雅婷, 武芸, 张礼和 申请人:北京大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种碱基乙酸甘油醚酯分子，其特征在于具有如式(I)所示的两亲性结构，即以碱基?1?乙酸为极性头部，以1,2?二烷氧基甘油醚为非极性尾部，两部分通过碳酸酯键连接，形成一个既具有亲水性也具有亲脂性的两亲性结构：FDA00002716297400011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨振军，潘德林，李雅婷，武芸，张礼和，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：
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