The present invention discloses a preparation method of 5 bromo 7 7 azazazazindoles, which includes: a) 2 amino 3 methyl methyl 5 bromopyridine and triethyl orthoformate, N (3 methyl 5 brobromopypypypyridine 8209 2 2 2 methyl) ethyl formimiimiimiimiimiimiimidaethyl ester; ester;;; b) N 2 -based) formyl The reaction of ethyl imiimiimiiminate with N methyl ethyl ester and N methyl aniline yiN (3 methyl 5 bromopyridine 2 2 base), N'methyl N'8209 phphenylmethylphenylamiphenylphenylphenaphenaphenylamiphphphphenyl; C (c) N (3 methyl 8209 5 brobromopypyridine 2 2 Under the action of alkali, 5_bromo_7_aza indole was obtained. The invention synthesizes imide ester compounds, through one step nucleophilic reaction, and then closes the ring to obtain 5_bromo_7_azadiole, which can be synthesized in three steps. The invention is simple in operation and suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种5-溴-7氮杂吲哚的制备方法
本专利技术涉及化合物制备
,具体涉及5-溴-7氮杂吲哚的制备方法。
技术介绍
7-氮杂吲哚系列化合物是一类重要的杂环中间体,具有良好的生物和药用价值,是许多药物的核心结构,如抗肿瘤药,褪黑素能受体配体,多巴胺D4受体,5-羟色胺受体,p38激酶抑制剂,凝血酶抑制剂等,因而在医学研究中广泛应用。目前,国内外报道合成5-溴-7氮杂吲哚的方法比较少,主要由以下几种方法。方法一是以2-氨基吡啶为原料,经过溴化、偶合、关环而成。该方法路线操作复杂,需大量使用溴素,反应不易控制,产率较低。方法二是以7-氮杂吲哚为原料,经溴化、消去、还原、氧化等步骤合成5-溴-7-氮杂吲哚,该路线步骤长,需大量溴素参与反应,而后又消去,产生大量废液,操作繁琐,总收率低。方法三是以7-氮杂吲哚为原料,经还原,溴化,脱氢得到5-溴-7-氮杂吲哚。该方法需在高压环境下加氢,存在危险性;需要溴素参加反应,产生大量废液,污染环境,脱氢步骤需要用到重金属,污染环境,造成重金属残留,操作复杂,后处理繁琐。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足而提出的一种合成5-溴-7-氮杂吲哚的简便、有效的制备方法,该方法操作简单,适用于工业化生产。实现本专利技术目的的具体技术方案是:一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,包括下列步骤:(a)将2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶即化合物(Ⅰ)加入第一反应溶剂中,与原甲酸三乙酯在催化剂作用下发生缩合反应,得到N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)甲酰亚胺酸乙酯即化合物(Ⅱ);(b)将化合物(Ⅱ)溶于第二反应溶剂中,与N-甲基苯 ...
【技术保护点】
1.一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的制备方法,其特征在于,该方法包括以下具体步骤:(a)将2‑氨基‑3‑甲基‑5‑溴吡啶即化合物(Ⅰ)加入第一反应溶剂中,与原甲酸三乙酯在催化剂作用下发生缩合反应,得到N‑(3‑甲基‑5‑溴吡啶‑2‑基)甲酰亚胺酸乙酯即化合物(Ⅱ);所述化合物(Ⅰ)、原甲酸三乙酯、催化剂的摩尔量之比为1.0:1.5~8.0:0~0.02;反应温度为70~120℃,反应的时间为0.5~2小时;(b)将化合物(Ⅱ)溶于第二反应溶剂中,与N‑甲基苯胺亲核反应,得到N‑(3‑甲基‑5‑溴吡啶‑2‑基)‑N'‑甲基‑N'‑苯基甲脒即化合物(Ⅲ);所述化合物(Ⅱ)、N‑甲基苯胺的摩尔量之比为1.0:1.0~3.0;反应温度为80~120℃,反应时间为2~4小时;(c)在第三反应溶剂中,将化合物(Ⅲ)在碱作用下还原反应,得到5‑溴‑7‑氮杂吲哚即化合物(Ⅳ);所述化合物(Ⅲ)与碱的摩尔量之比为1.0:1.5~4.0;所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、NaHMDS或LDA;反应温度为‑30~200℃,反应时间为2~4小时;反应过程如下式所示:
【技术特征摘要】
1.一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其特征在于,该方法包括以下具体步骤:(a)将2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶即化合物(Ⅰ)加入第一反应溶剂中,与原甲酸三乙酯在催化剂作用下发生缩合反应,得到N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)甲酰亚胺酸乙酯即化合物(Ⅱ);所述化合物(Ⅰ)、原甲酸三乙酯、催化剂的摩尔量之比为1.0:1.5~8.0:0~0.02;反应温度为70~120℃,反应的时间为0.5~2小时;(b)将化合物(Ⅱ)溶于第二反应溶剂中,与N-甲基苯胺亲核反应,得到N-(3-甲基-5-溴吡啶-2-基)-N'-甲基-N'-苯基甲脒即化合物(Ⅲ);所述化合物(Ⅱ)、N-甲基苯胺的摩尔量之比为1.0:1.0~3.0;反应温度为80~120℃,反应时间为2~4小时;(c)在第三反应溶剂中,将化合物(Ⅲ)在碱作用下还原反应,得到5-溴-...
【专利技术属性】
技术研发人员:吴晓东,刘郝敏,
申请(专利权)人:南京杰运医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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