一种阿片样物质受体(MOR)激动剂的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿片样物质受体(MOR)激动剂的晶型及其制备方法。具体地，本发明专利技术涉及(1S,4S)‑4‑乙氧基‑N‑(2‑((R)‑9‑(吡啶‑2‑基)‑6‑氧杂螺[4.5]癸‑9‑基)乙基)‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑胺的A晶型及其制备方法。本发明专利技术式(I)化合物的A晶型具备良好的晶型稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

A crystal form of opioid receptor (MOR) agonist and its preparation method

The invention relates to a crystal form of opioid receptor (MOR) agonist and a preparation method thereof. Specifically, the present invention relates to (1S, 4S), 4 ethoxy N (2 ((R), 9 (pyridine 2 group), 6 ethyl) 1, 2, 3, 4 tetrahydronaphthalene 1 amine A crystal and its preparation method. The crystalline form A of compound (I) of the invention has good crystalline stability, and the crystalline solvent used is low toxicity and low residue, so it can be better used in clinical treatment.

【技术实现步骤摘要】
一种阿片样物质受体(MOR)激动剂的晶型及其制备方法
本专利技术涉及(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的A晶型及其制备方法，其在药物组合物中的应用以及该A晶型、组合物在制备治疗和/或预防与阿片样物质受体(MOR)激动剂有关疾病的药物中的用途。
技术介绍
阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体(Gproteincoupledreceptor,GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，阿片受体激活后对神经系统免疫及内分泌系统具有调节作用，阿片类药物是目前最强且常用的中枢镇痛药。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类(PharmacolRev2007；59:88-123)。中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)受体等。MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点。阿片类药物长期使用会产生耐受以及呼吸抑制、便秘等副作用，而这些副作用被证明与β-arrestin的功能密切相关。为了减小阿片类药物的副作用，可基于MOR的负性β-arrestin偏爱性配体设计药物，使β-arrestin介导的副作用降低，增强治疗效果，对于本专利技术的氧杂螺环类衍生物在作为MOR选择性药物的研究中，TrevenaInc公司研究发现芳基苄位取代时活性较差(J.Med.Chem.2013,56,8019-8031)，但WO2017063509(专利申请号PCT/CN2016/101064,申请日2016-09-30)公开了一种芳基苄位成环后却表现出高活性、Emax显著提高、hERG明显改善、单一构型的MOR化合物，结构如式(I)所示：目前未见式(I)所示化合物的晶型报道，众所周知，作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(如式(I)所示)的A晶型，该晶型具备良好的稳定性。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.01、6.09、11.23、11.33、12.14、12.23、13.19、16.86、17.07、19.21、21.00、22.85、23.14和24.56处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，在本专利技术的一个实施方案中，所述衍射角2θ角在6.01、6.09、11.23、11.33、12.14、12.23、12.46、13.19、16.05、16.54、16.86、17.07、18.32、18.83、19.21、21.00、21.63、21.70、22.28、22.85、23.14、23.74、24.56、26.53和31.71处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。在本专利技术的一个实施方案中，所述衍射角2θ角在6.01、6.09、8.43、11.23、11.33、12.14、12.23、12.46、12.94、13.19、16.05、16.54、16.86、17.07、18.32、18.83、19.21、21.00、21.63、21.70、22.28、22.85、23.14、23.74、24.56、25.12、26.53、27.50、27.87、31.71、32.23、37.33和40.02处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。在本专利技术的一个实施方案中，本专利技术提供一种式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：熔点为85℃～98℃，优选为88.6℃～92℃，更优选为90.23℃。本专利技术还涉及一种制备A晶型的方法，其特征在于，所述方法包括：(1)将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型；(2)将式(I)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标A晶型；所述析晶的方法选自挥发析晶、室温析晶、冷却析晶或加入晶种诱导析晶。上述方案中所述方法(1)中的溶剂选自酯类、脂肪烃类、醇类、酮类、腈类或醚类；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙脂或乙酸丁酯；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇或三氟乙醇；所述酮类溶剂选自丙酮、苯乙酮、甲基异丁基甲酮或甲基吡咯烷酮；所述脂肪烃类溶剂选自戊烷、正己烷或正庚烷；所述脂环烃类溶剂选自环戊烷或环己烷；所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚或甲基叔丁基醚。上述方案中所述方法(2)中的溶剂选自脂肪烃类、酯类、醚类、脂环烃类、卤代烃类、腈类、水或混合溶剂，优选卤代烃类、酯类、腈类或卤代烃类与酯类的混合溶剂；所述芳香烃类选自苯、甲苯或二甲苯；所述卤代烃类选自二氯甲烷、氯仿、氯苯或二氯苯；所述卤代烃类与酯类的混合溶剂优选二氯甲烷与乙酸乙酯组成的混合溶剂；所述脂肪烃类溶剂选自戊烷、正己烷或正庚烷；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙脂或乙酸丁酯；所述脂环烃类溶剂选自环戊烷或环己烷；所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚或甲基叔丁基醚。本专利技术进一步提供A晶型的药物组合物，其特征在于包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术还提供A晶型、A晶型的药物组合物在制备治疗与阿片样物质受体(MOR)激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。本专利技术所述MOR受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病，优选疼痛。本专利技术还提供A晶型、A晶型的药物组合物在制备预防或治疗疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。本专利技术所述的疼痛选自术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛或炎症引起的疼痛。本专利技术所述的癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病。本专利技术还提供A晶型、A晶型的药物组合物在制备激动或拮抗MOR受体的药物中用途。通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对所得到式(I)所示化合物的A晶型进行结构测定、晶型研究。A晶型重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有机溶剂中溶解后加入反溶剂析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。本专利技术析晶的方法有挥发析晶、室温析晶、冷却析晶、加入晶种诱导析晶等。本专利技术晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型等。专利技术详述在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu‑Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.01、6.09、11.23、11.33、12.14、12.23、13.19、16.86、17.07、19.21、21.00、22.85、23.14和24.56处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，

【技术特征摘要】
2017.04.14 CN 20171024192971.式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.01、6.09、11.23、11.33、12.14、12.23、13.19、16.86、17.07、19.21、21.00、22.85、23.14和24.56处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，2.根据权利要求1所述的A晶型，其特征在于，所述衍射角2θ角在6.01、6.09、11.23、11.33、12.14、12.23、12.46、13.19、16.05、16.54、16.86、17.07、18.32、18.83、19.21、21.00、21.63、21.70、22.28、22.85、23.14、23.74、24.56、26.53和31.71处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。3.根据权利要求2所述的A晶型，其特征在于，所述衍射角2θ角在6.01、6.09、8.43、11.23、11.33、12.14、12.23、12.46、12.94、13.19、16.05、16.54、16.86、17.07、18.32、18.83、19.21、21.00、21.63、21.70、22.28、22.85、23.14、23.74、24.56、25.12、26.53、27.50、27.87、31.71、32.23、37.33和40.02处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。4.一种制备如权利要求1-3中任一项所述A晶型的方法，其特征在于，所述方法包括：(1)将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型，所述析晶方法优...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵启云，冯君，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32